蛋白質CSDE1協調引發皮膚細胞衰老 最終起到了抑制腫瘤抗癌作用為治療提供新靶點
發布時間：
2022-01-14
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巴塞羅那科學技術研究所基因組調控中心(CRG)研究人員的研究揭示了分子機制的重要新見解，這些分子機制支撐著人體對皮膚癌發展的自然防御。這些發現為皮膚癌在細胞水平上的行為提供了新的線索，也為治療這種疾病提供了新的治療靶點。
“我們發現蛋白質CSDE1坐標一個復雜事件的連鎖反應,使皮膚細胞衰老,明顯降低其功能沒有致人死亡,”羅薩里奧阿沃利奧正說,博士,誰是第一個團隊的研究發表在《細胞》的作者報告,和他的博士后研究員提交的時間點。“由此產生的細胞起到了抵御癌癥的防火墻作用，抑制了腫瘤的形成。”由CRG的Fátima Gebauer博士領導的研究人員在一篇題為“UNR/CSDE1對致癌基因誘導衰老的轉錄后協調控制”的論文中報告了他們的研究。
作者寫道，致癌轉化是一個多步驟的過程，但細胞可以采用對抗機制作為對抗無限制細胞增殖的第一道防線。其中一種防御機制被稱為致癌基因誘導衰老OIS)，他們解釋說，這是“一種對致癌刺激作出反應而產生的穩定的細胞周期阻滯”。OIS必須被繞過才能轉化，但對其建立和繞過的機制仍知之甚少，尤其是在轉錄后水平上。
在其他特征中，衰老包括細胞因子、趨化因子、生長因子和蛋白酶的雞尾酒分泌，統稱為衰老相關的分泌表型(SASP)。然而，衰老和SASP與腫瘤發生之間的關系又是復雜的，該團隊繼續說道。
在他們的研究中，CRG的研究人員和同事們從老鼠身上收集了角質形成細胞——表皮中最豐富的一種皮膚細胞。角化細胞可引起各種類型的皮膚癌，包括基底細胞癌和鱗狀細胞癌，這是所有人類癌癥中最常見的兩種類型。該小組在實驗中引入了導致癌癥形成的基因，從而誘導細胞進入衰老狀態。他們發現，當含有E1 (CSDE1)的冷休克蛋白結構域的水平被耗盡時，細胞就不會衰老，而成為不朽的，這是癌癥發展的一個必要步驟。科學家們寫道:“CSDE1的缺失導致了衰老旁路，細胞永生和轉化，表明了腫瘤抑制的作用。”CSDE1是一種RNA結合蛋白(RBP)，是一種監測RNA的蛋白質，通常在RNA形成后就會對其功能產生影響。
進一步的實驗表明，當耗盡csde1的細胞被植入小鼠皮膚下時，它們開始形成惡性腫瘤。作者發現這是驚人的，因為每只被治療的老鼠在15到20天內都會發展成鱗狀細胞癌，這突出了CSDE1在腫瘤抑制中的重要性。
研究人員發現，CSDE1通過兩種不同的機制促進腫瘤抑制。CSDE1誘導細胞分泌細胞因子和酶的混合物，迫使細胞進入永久生長停止的狀態。CSDE1還能阻止YBX1的合成，而YBX1是一種已知的促進腫瘤生長和侵襲性的蛋白質。
作者指出:“無偏多組學研究揭示了CSDE1協同的兩種獨立分子機制，以促進衰老，穩定SASP因子mRNA，抑制YBX1 mRNA翻譯。”“總之，我們表明，CSDE1遵循一種雙支分子機制，協調調節衰老過程中的細胞增殖和SASP表達:一方面，CSDE1穩定SASP因子mrna，另一方面，它抑制促癌RBP YBX1的翻譯。這些數據表明，CSDE1是對抗持續癌基因信號轉導的細胞反應的重要轉錄后介質。
作者表示，這項研究結果令人驚訝，因為CSDE1之前被認為與癌癥的形成有關，而不是抑制癌癥。由Gebauer領導的同一小組先前的研究發現，CSDE1促進黑色素瘤轉移的形成，黑色素瘤是一種不太常見但最具侵襲性的皮膚癌。其他研究表明，CSDE1與多種癌癥中的腫瘤增殖有關。
“CSDE1在很大程度上是‘博士。蛋白質的化身先生和化身先生。它具有不可預測的雙重性質，這取決于它被發現在什么類型的細胞和組織中，”Gebauer說，他是CRG基因調控、干細胞和癌癥研究項目的代理協調員和該研究的資深作者。“我們不知道為什么這種蛋白質在某些情況下會導致癌癥，而在另一些情況下會抑制癌癥。探索這一現象的根本原因將對發現新的、更個性化的癌癥治療方法具有重要意義。”
一種解釋CSDE1表現不同的可能理論是，正常的皮膚細胞或腫瘤細胞都有稍微不同的蛋白質變體，這些蛋白質以不同的方式影響更廣泛的分子機制。“破解CSDE1成為腫瘤抑制因子或癌蛋白的原因將是未來研究的目標，”作者指出。
這項研究是少數幾個研究rna結合蛋白在建立細胞衰老過程中的作用的研究之一，這是癌癥研究的一個重要的新前沿。長期以來，人們一直認為rna結合蛋白是細胞用于一般家務的通用分子，它們不能被靶向治療。越來越清楚的是，事實并非如此，而且這個新興領域對理解人類疾病至關重要。”Gebauer總結道。
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