阿帕替尼通過(guò)調(diào)節(jié)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2 途徑對(duì)乳腺癌小鼠模型抑瘤率及腫瘤細(xì)胞凋亡的影響

發(fā)布時(shí)間：

2022-06-10

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阿帕替尼可有效抑制乳腺細(xì)胞癌 ERK1/2信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、增殖.從而抑制乳腺癌小鼠瘤體的生長(zhǎng)

　　摘要：
　　乳腺癌人群呈年輕化趨勢(shì)，且發(fā)病率逐年升高，已成為女性癌種中第一大惡性腫瘤。早期乳腺癌常采用改良根治術(shù)、保乳術(shù)等治療方式，中晚期采用以放療、藥物治療為主的綜合治療手段。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)綜合過(guò)程，包括自身惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的影響等，故針對(duì)腫瘤細(xì)胞的同時(shí)需考慮腫瘤微環(huán)境，特別是腫瘤血管生成，從而全面清除腫瘤病灶。甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一類(lèi)藥物，可通過(guò)抑制腫瘤血管新生而發(fā)揮抗腫瘤效果，已被國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌、食管癌。（推薦閱讀：JC小鼠乳腺癌細(xì)胞、YMB-1人乳腺癌細(xì)胞、M4A4人乳腺癌細(xì)胞）
　　目前，臨床上已開(kāi)展甲磺酸阿帕替尼治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤的臨床研究，其中2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果初步表明阿帕替尼可有效治療晚期乳腺癌，但關(guān)于該藥的具體作用機(jī)制尚未明確。胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）途徑在腫瘤的侵襲、遷移過(guò)程中起著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，通過(guò)促進(jìn)ERK1/2轉(zhuǎn)變成磷酸化 ERK1/2（p-ERK1/2），調(diào)控并激活ERK，從而活化核因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，導(dǎo)致腫瘤的形成和發(fā)展。
　　目前，關(guān)于甲磺酸阿帕替尼對(duì)乳腺癌細(xì)胞中ERK1/2信號(hào)通路、細(xì)胞凋亡影響的相關(guān)報(bào)道并不多見(jiàn)。因此，本研究將通過(guò)乳腺癌小鼠動(dòng)物模型探討甲磺酸阿帕替尼的作用機(jī)制。
　　目的∶
　　研究阿帕替尼通過(guò)調(diào)節(jié)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2 途徑對(duì)乳腺癌小鼠動(dòng)物模型抑瘤率及腫瘤細(xì)胞凋亡的影響。方法∶于裸鼠右側(cè)胸壁接種人乳腺癌細(xì)胞系 MCF-7 細(xì)胞，待造模成功后隨機(jī)分為對(duì)照組、低劑量組阿帕替尼 10 mg/（kg·d和高劑量組阿帕替尼 30 mg/（kg'd），每組 12只。1日1次灌胃給藥，連續(xù) 21d，繪制三組小鼠腫瘤生長(zhǎng)曲線(xiàn)，并比較抑瘤率。于最后1次給藥完成后脫頸處死小鼠，收集腫瘤組織.采用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)腫瘤組織中 ERK1/2途徑相關(guān)蛋白ERK1/2、磷酸化，ERK1/2（p-ERK1/2）表達(dá)情況。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)阿帕替尼對(duì) MCF-7 細(xì)胞周期分布以及凋亡的影響。

　　結(jié)果∶
　　經(jīng)不同濃度阿帕替尼處理后，MCF-7 細(xì)胞的凋亡率、分布于G—G，期比例的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中給予20 umol/L 阿帕替尼細(xì)胞的凋亡率以及分布于 G—G，期的比例明顯高于其他低濃度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。乳腺癌小鼠給藥第6—21日，高劑量組、低劑量組小鼠的腫瘤體積明顯小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中高劑量組小鼠.的腫瘤體積最小。高劑量組和低劑量組第 22日的平均瘤重分別為（0.343±0.089）和（0.658±0.145）g，均明顯低于對(duì)照組（1.163±0.231）g，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高劑量組、低劑量組的抑瘤率分別為64.46%、34.07%，存在劑量依賴(lài)性。高劑量組、低劑量組小鼠ERK1/2、p-ERK1/2表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中高劑量組小鼠 ERK1/2、p-ERK1/2表達(dá)水平最低。
　　結(jié)論∶
　　阿帕替尼可有效抑制乳腺細(xì)胞癌 ERK1/2信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、增殖.從而抑制乳腺癌小鼠瘤體的生長(zhǎng)。
　　關(guān)鍵詞
　　阿帕替尼;乳腺癌;凋亡;抑瘤率;ERK1/2途徑