【摘要】
　　骨骼是人體重要的系統(tǒng)，具有支持、保護(hù)、造血、維持礦物質(zhì)平衡等功能，目前藥物骨毒性問題已引起全球關(guān)注，其臨床前評價(jià)非常重要。藥物骨毒性臨床前評價(jià)方法主要包括檢測骨密度、骨組織形態(tài)學(xué)、骨強(qiáng)度和骨代謝指標(biāo)等。Wnt/β-catenin、RANKL/RANKOPG和BMP-2/Smads等信號通路參與調(diào)控骨代謝過程，因此深入了解這些信號通路可為藥物骨毒性臨床前評價(jià)提供新的思路。
　　【關(guān)鍵詞】
　　骨骼;藥物評價(jià)，臨床前;骨質(zhì)疏松
　　骨由中胚層間充質(zhì)干細(xì)胞增殖分化而來，具有支持軀體、保護(hù)體內(nèi)重要器官、供肌肉附著、作運(yùn)動(dòng)杠桿、造血等作用。研究發(fā)現(xiàn)已上市藥物中存在大量骨毒性風(fēng)險(xiǎn)藥物，主要引起骨量減少、骨質(zhì)疏松、骨代謝紊亂以及骨微結(jié)構(gòu)受損等。糖皮質(zhì)激素廣泛用于治療免疫性疾病、急性炎癥、血液系統(tǒng)疾病等，但長期服用糖皮質(zhì)激素，可導(dǎo)致患者骨質(zhì)脆弱和骨骼再生能力受損。喹諾酮類藥物是一類廣譜抗菌藥物，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)喹諾酮類藥物對各類幼齡動(dòng)物的關(guān)節(jié)軟骨均有毒性，這使得其在兒科的應(yīng)用受到限制。
　　另外，有研究顯示50% 以上服用抗癲癇藥物的癲癇患者會發(fā)生骨骼形態(tài)異常、骨質(zhì)疏松、骨代謝紊亂等不良反應(yīng)。因此，需加強(qiáng)藥物骨毒性臨床前的評價(jià)工作，從而提高臨床用藥安全，目前已有許多國內(nèi)外非臨床安全性評價(jià)指導(dǎo)原則指出，當(dāng)藥物對人的骨結(jié)構(gòu)或骨代謝產(chǎn)生不良反應(yīng)時(shí)，需開展針對于骨毒性評價(jià)的臨床前試驗(yàn)以解決上述擔(dān)憂，但這些指導(dǎo)原則中并未詳細(xì)描述骨毒性評價(jià)的指標(biāo)及方法。此外，藥物骨毒性的分子機(jī)制尚不明確，這也阻礙了藥物骨毒性評價(jià)的進(jìn)一步發(fā)展。因此，本文通過綜述藥物骨毒性臨床前評價(jià)方法及其毒性機(jī)制的研究進(jìn)展，以期為藥物骨毒性評價(jià)提供參考。
　　藥物骨毒性臨床前評價(jià)方法
　　1骨密度（BMD）

　　檢測 BMD是指單位體積或面積的骨礦含量，BMD降低是藥物出現(xiàn)骨毒性的陽性指標(biāo)，如噻唑烷二酮類藥物、糖皮質(zhì)激素、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑、非甾體抗炎藥等，同時(shí) BMD 的降低也意味著骨量的減少，骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加。目前 BMD 的檢測方法眾多，包括雙能X射線骨密度吸收法（DXA）、定量計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)、外周定量計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)、定量超聲 BMD測量術(shù)、微計(jì)算機(jī)斷層掃描法（Micro-CT）等。其中 DXA被公認(rèn)為診斷骨質(zhì)疏松癥的"金標(biāo)準(zhǔn)"。但 DXA 檢測所得BMD為面積骨礦含量，只能得到二維骨微結(jié)構(gòu)信息，易受到骨骼尺寸和周圍軟組織密度改變的影響。Micro-CT采用微焦點(diǎn)X射線球管，分辨率達(dá)微米級別，具有良好的顯微作用，近年來廣泛用于高分辨率的小動(dòng)物骨骼成像，且檢測的是骨松質(zhì) BMD，更能代表骨量變化、可作為臨床前檢測 BMD 的常用方法。
　　2 骨微結(jié)構(gòu)損傷檢測
　　2.1 骨組織病理學(xué)分析 骨組織病理學(xué)分析是評價(jià)骨微結(jié)構(gòu)的常用方法，其中蘇木精-伊紅（HE）染色法是應(yīng)用最廣泛的方法。LIU等給予關(guān)節(jié)炎（OA）模型小鼠不同濃度的依托昔布（etoricoxib）進(jìn)行為期 4周的治療，采用HE 染色法檢測脛骨內(nèi)側(cè)軟骨、軟骨下骨及滑膜組織的病理變化，結(jié)果顯示，經(jīng)依托昔布治療后，OA小鼠脛骨內(nèi)側(cè)軟骨下骨的空骨細(xì)胞/總骨細(xì)胞比率升高，提示依托昔布具有促進(jìn)軟骨下骨丟失、減少軟骨下骨量的潛在風(fēng)險(xiǎn)。由于骨骼在 HE染色法中需要脫鈣，這使得原有骨組織的邊緣形態(tài)常發(fā)生改變，從而導(dǎo)致研究者無法準(zhǔn)確評估骨微損傷狀態(tài)。不脫鈣硬包埋法和活體熒光標(biāo)記法為其改良版方法，可通過測定不脫鈣骨標(biāo)本更好保留骨組織微結(jié)構(gòu)，還可得出骨體積比（BV/TV）、骨小梁數(shù)量（Tb.N）、厚度（Tb.Th）、分離度（Tb.Sp）及骨皮質(zhì)厚度等參數(shù)值，定量反映骨微結(jié)構(gòu)變化；同時(shí)采用活體四環(huán)素、鈣黃綠素在骨重建過程進(jìn)行熒光標(biāo)記. 從而觀察骨組織的變化并得到骨動(dòng)態(tài)參數(shù)信息。
　　2.2 掃描及透射電子顯微鏡 掃描電子顯微鏡（SEM）是一種高分辨率的3D技術(shù)，可同時(shí)令骨細(xì)胞及其所在基質(zhì)成像，具有制樣簡單、放大倍數(shù)高、圖像分辨率高、景深大等特點(diǎn)20世紀(jì)70年代開始，SEM就已應(yīng)用于骨微結(jié)構(gòu)的檢測中，目前采用SEM檢測骨超微結(jié)構(gòu)的技術(shù)已十分成熟。透射電子顯微鏡（TEM）可穿透骨組織樣本，直接觀察到骨膠原纖維、骨細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞內(nèi)部構(gòu)造，但骨骼切片樣本必須非常薄（50~100mm），制樣過程相對復(fù)雜。近年來，研究者常將兩種電子顯微鏡聯(lián)合使用，如PROKOPOWICZ等采用掃描透射電子顯微鏡（STEM）與SEM等方法探究在抗癌藥物多柔比星應(yīng)用下，一種有效的藥物傳遞系統(tǒng)再羥基化類纖維（SBA-15-R）的骨礦化能力，于STEM和SEM鏡下可觀察到，SBA-15-R在模擬體液中浸泡7d后，其表面形成了富含鈣的無定形磷酸鈣層，且分別在14d 和21d后轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基磷灰石和骨樣羥基磷灰石，上述結(jié)果表明SBA-15-R具有骨礦化潛力。綜上，電子顯微鏡憑借放大倍數(shù)大、分辨率高等特點(diǎn)在骨微結(jié)構(gòu)評價(jià)中占有天然優(yōu)勢。
　　2.3 Micro-CT 除上文闡述的BMD檢測，Micro-CT還可檢測的指標(biāo)有骨體積與骨表面積參數(shù)如骨體積（BV）、骨表面積（BS）、BV/TV和骨表面積體積比（BS/IV），骨小梁參數(shù)（Tb.N、Tb.Th、Tb.Sp）和骨皮質(zhì)參數(shù)等GOMES等采用Micro-CT評價(jià)阿侖膦酸鈉（ALN）對雌激素缺乏大鼠輻照后骨微結(jié)構(gòu)的影響。Micro-CT結(jié)果顯示，經(jīng)X射線照射7d后大鼠的后肢皮質(zhì)骨厚度增加，照射30d后骨單位長度與Tb.N減少，Tb.Sp增加，而AIN可緩解X射線照射的有害作用，抑制Tb.Sp增加和Tb.N減少。ABU等*采用Mirco-CT評價(jià)抗抑郁藥舍曲林（5mg·kg’·d/l，2周）對鈦種植體骨折大鼠骨愈合的影響，結(jié)果顯示舍曲林組大鼠較生理鹽水組大鼠的BV/TV與Tb.N 顯著下降、Tb.Sp顯著增加（P<0.05），結(jié)合其他結(jié)果提示舍曲林能抑制該種植體的骨愈合能力。目前Micro-CT已成為評價(jià)小型動(dòng)物骨標(biāo)本和大型動(dòng)物離體骨微結(jié)構(gòu)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
　　2.4  核磁共振成像（MRI）技術(shù)  MRI具有無創(chuàng)傷、無電高招美，氧同時(shí)漢貨當(dāng)質(zhì)臂部骨小意微結(jié)構(gòu)的休點(diǎn)，已成為臨床中評齒骨質(zhì)慧塑骨析風(fēng)險(xiǎn)的重要方法（。GBENELD等（2早在 20世紀(jì)0年代就比較了X材線振形找術(shù)、CT 租MI評骨骨膜及應(yīng)模式和滲造性皮質(zhì)融壞、極蝕、擴(kuò)作、連綜性及骨的外鈣化的情況，結(jié)是某求 M5唯一的缺點(diǎn)是教塑織鈣化型度是感利。沉年毫，一種令段柜囊批都直飲億（WB-A服》被廣經(jīng)院用于診斷實(shí)體箱、淋巴增圖多發(fā)性骨髓制及機(jī)關(guān)藥效評價(jià)。日有，隨布高場刻場高場M園掃搞億的日登菁及，大大減少了M園體素的大小利掃持時(shí)間.可戲彩的部位色從院和園關(guān)節(jié)訪端發(fā)展別駁骨五端、酸情訪端、限關(guān)節(jié)等全身骨雪. 研究者們不億可運(yùn)用MI對骨質(zhì)紙松簽患者的骨雪遺行全到研究，還可為抗骨質(zhì)疏松鈣物的數(shù)評骨與骨毒性風(fēng)險(xiǎn)訊齒括拱有利每助。
　　3 骨須度檢測 骨強(qiáng)度指合理的骨力學(xué)幼構(gòu)，包括骨的質(zhì)量與散日兩個(gè)方面到.可變用三點(diǎn)彎南法等方法∶遍過檢測一系列的骨生物力學(xué)參數(shù)對動(dòng)物的骨須變進(jìn)行謂情，主購的檢測推標(biāo)有彈力模量、最大有氧、最大廢力、融壞有載等=。KND等作報(bào)焙苯妥真、知巴噴丁及左乙控西擔(dān)三種抗額糊衍物對大鼠骨強(qiáng)度，骨情刻骨代副的服響時(shí)，任日圍置給子大躍蘇妥系（2m租·kR入知巴噴丁（30或150mn·k局>左乙拉西擔(dān)（50或20mr·kRλ連綜12劇。對大息膠骨進(jìn)行骨組織彩態(tài)學(xué)檢查，對取骨劑酸情進(jìn)行BD檢測.為實(shí)用三點(diǎn)考斷評估大窩酸情須度，檢測拖標(biāo)為最大載有量、斷裂纜，彈力校量。結(jié)運(yùn)緊常苯妥系組大鼠取情的最大負(fù)氧，斷裂能、治力想量控自就順閥大基是著下脈（P-0店》.這泰明菜妥系組大鼠的酚骨須度果著降低;到左乙挖N超如巴噴丁維大鼠的生物力學(xué)參散與它白對酮練大鼠相比無明某患異.包知巴酸丁維大鼠與白對顆組大鼠相比其BVTV第減小.ISn第增如.骨秘或標(biāo)物減少。破骨解胞數(shù)量增知，結(jié)是表明長朝號露于知巴喲丁的大基可索有情W度刻BMD座低的風(fēng)險(xiǎn)。同柳，刻上述知巴隱丁維大鼠的情組的形態(tài)幼是類創(chuàng)，有研文報(bào)蓮稱在骨質(zhì)延松大鼠悅型中.大鼠的BD 刺骨組夠形態(tài)學(xué)參戴發(fā)生了某著變化，包彩用三點(diǎn)彎南法測授的骨力學(xué)參數(shù)卻沒有明緊變化，分析翠圓可能是電于三點(diǎn)考油法檢測的是骨皮質(zhì)的力學(xué)參數(shù)行性，耐措質(zhì)疏松中發(fā)生客針零登竹松質(zhì)切I.
　　4 臂代附相標(biāo)檢測
　　臂代融指標(biāo)和揚(yáng)評需代附調(diào)五報(bào)標(biāo)、骨轉(zhuǎn)化生物標(biāo)老物（BTM入激素與解熟因子等。日有在臨宋中主要用于骨代明核制的劑助斷及相關(guān)藥物的療效系測。在臨床有，骨代喇指努色可成為有利的骨毒性評你報(bào)標(biāo)，其中BTM 改行異、快速、簡怎的優(yōu)點(diǎn)有別作為單感的骨毒性評骨指標(biāo)用于物臨床租骨毒性謂骨，其又分為形或標(biāo)老物料骨喝標(biāo)老物網(wǎng)大亮。
　　4.1 骨形成生物標(biāo)老物 1型胺槳占骨有機(jī)基質(zhì)含量的2%，當(dāng)1型漿胺槳從或骨細(xì)離分紙到離外介是時(shí)，其河哥編圖取基端租胞檢行異性酶切下，即為1型漿胺槳N編角素（PEP》與1型槳胺槳C端稍票（PCPλ，除少量沉積在骨基質(zhì)中，大部分進(jìn)入血液精環(huán).園戴 PEP劑PCP的含量升高能說明1系胺聚合減違率如快，骨形成活躍。其中PEP是國際骨質(zhì)疏松基金會及實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)取合會推薦最較感的骨形成生物標(biāo)老物。P服R\EDN等（=研災(zāi)了書馬兩平（下m·k*入網(wǎng)戊糧的（30m·k*入左乙控園坦（150 mR·b*》對正常劑去部集Wistar 大鼠膠骨骨第、腰推和股骨短編 BAD 和微結(jié)構(gòu)的羅響，每日滿胃治藥，連綜10周，檢測大窩愈清中PDP的本平。結(jié)是某示，治子卡馬西平與限酸鈉的大款血清中的PDP水平按正需對朋組是著降低（P<Q0）授示這種物可能具卻制大鼠骨形成的風(fēng)險(xiǎn)。骨鈣素（α》由成骨潤圖合成與分泌. 是骨瑟質(zhì)中最本育的豐胺旱汞白。當(dāng)成骨鮮圖分餐出 α后，大部分α測積在情基質(zhì)中，小部分進(jìn)入血葡環(huán);當(dāng)骨琴質(zhì)序解時(shí)CC便進(jìn)入愈附環(huán)中，故CC位能及映骨轉(zhuǎn)狀車。滿性疏酸酶（ALP》分布于情、肝刻小弱等部他，故用以病骨形成狀茶的粹異性利使。骨行異性減性動(dòng)順期（BUP》相對于從P的排異性更高，BUP能促進(jìn)骨基質(zhì)動(dòng)沉積、加強(qiáng)骨基質(zhì)礦化。
　　4.2 骨吸收標(biāo)老物 抗酒石酸酸性疏酸酶（TRACP》是維一一種由武骨煙粕分德的情吸收標(biāo)老物，此外，TACP 還存在于巨噪闊胞、血小板、江闊胞等。TJCP有肉種糖基化形式，即抗消石酸酸性動(dòng)酸酶5∶（TRACP5a》抗消石酸酸性動(dòng)酸酶 品（TBPACP-品>.TNCP-E 主要來象于數(shù)性巨顧細(xì)陷，TAGP5b主零毫象于酰情算離.故可監(jiān)用TCP-a 了解不例理理?xiàng)l件下的生物偉臂代排供漢婦LO等-常胃給子維性SD大款雷公磨甲素15μF b*·d，連緣8周，按雷公第甲素對大息骨警的非響，采用MeroCT檢測大鼠腰推BD 及骨賣構(gòu)，房檢測大款愈漿中TRACP-5b 劑OC水平，納屋是稱需公酶甲素組大鼠血漿的TR.AGP-5b水平與空自對秀隨大鼠相比顯著升高，面破骨細(xì)胞數(shù)量是著降每，結(jié)合 McpCT的結(jié)屋初步表明雷公哪甲素在一定程度上耳以抑制函骨煙粕形或，對骨素失具有保護(hù)作用破骨解胞分經(jīng)的TRACP 和組織蛋自 K不億破壞骨瑟質(zhì)，還能磚壞成 1型胺腺的三螺跑結(jié)構(gòu)，釋放w基刻漢基癌營調(diào)食濟(jì)中，惠 1型家院缸基幅匙刻購基編素（ND4與CTW λ其中CTXI是最觸感的骨吸收生物標(biāo)老物。戴外，Dpr與Fyr色是破骨細(xì)胞內(nèi)解 1型胺脫纖維時(shí)的解產(chǎn)物，不液肝臟碎解直接排重于果中.園戴檢測Dpyr與Pyr的樣本為生物體的綠液。
　　藥物骨毒性作用機(jī)制
　　1 Wnuβ-痊環(huán)蛋自（β-ctrrin）們號通路 Wnu β-aenin 信號通路是一個(gè)復(fù)雜的蛋白作用網(wǎng)絡(luò)，研災(zāi)表明咳信號通路中 重us 基及其配體、β-catrnin、成骨行異性轉(zhuǎn)錄園子（Bur2》表迄與功能的改變，將影響成骨解胞的增殖、分化，能到影響情基質(zhì)的彩或劑礦化。研災(zāi)某術(shù)Wnuβ-ctrrin 何號通商的許多基吸變州代聘核制有關(guān)，如在先天性因酷切斷綜合架（毒教股碳》泰者中發(fā)理Ea3基園突變. 在 XV型成骨不全架相早發(fā)性情質(zhì)政松中發(fā)理Eai 基因突變這也為抗骨質(zhì)疏松藥物開發(fā)授情了新充點(diǎn)刻要路。如全球首款配向骨燙化盂白的人象化lnC2單克降抗體rersrur山.可通過闡斷骨燙化蛋自LRP-5用（Wnt受體》著齊，餐進(jìn)新骨形成為減少骨吸收，用于絕經(jīng)后掃女及老年男性骨質(zhì)疏松的第療。β-utmnin是Wrf-aturin們號遍路的中心配石劑意要或分，其功窗缺失持金形響或骨煙彩的增殖、分化與或著，為座低款骨組離的端殖分化，使次級骨化中心彩成減授進(jìn)到影響骨生長（。Bur2可誘導(dǎo)或骨煙陷分化為增如主或清或骨閣離款量，選到刺激 α、1型胺漿，骨檢正白和醫(yī)翠牌的移轉(zhuǎn)錄。MU等研究乙融噪酸（AZ》對為節(jié)貨模型大鼠的韻療作用及機(jī)制，癸用 Wexrnbldx法檢測Wnu β-ctni 差齊關(guān)鍵成員的蛋白體平.納吳表明AZ可序低都膜維幟中Wntl，β-cutrin，郭物基園（ceye>刻基質(zhì)金屬蛋白酶2（MEP9）等盂白水平，為授高糖翠合成酶激酶3β（GSK-第》的水平。副AZ與Wnufp-ctnin 避路顏活劑氧化蒙用，上述狀況得列了漁轉(zhuǎn)。
　　綜上，Wran-trrin們號通路參與骨形成，測控骨代圍達(dá)程，濕入了解壓何號通路除了纜液增知研究都對于骨瀝發(fā)育和骨穩(wěn)態(tài)的了解，還有盟遍過骨雪發(fā)育異常停另頻公新研物配5的潛在骨毒性。
　　2 核園子xB受體激測圓子配體（BANL》1枸圓子xB受體需化園子（RANK》1骨保護(hù)蛋白（OFG）銷號通路 PNL假KCFG通路是腫削壞W頁子團(tuán)家練的一部分，存在于多種都官中。20其紀(jì)9 年代質(zhì)實(shí)發(fā)理逐們號測高在調(diào)節(jié)骨重想，黃骨鯛離的形或與分化改及多種制理挖態(tài)中配看重要作用。BNK在破骨細(xì)陷有體表到高度表造.與BANKL結(jié)合后，能夠餐進(jìn)員骨細(xì)陷分化減著。RkL 由或骨潤圖產(chǎn)生，當(dāng)粥酸依頓淋巴煙離激活為受明骨喝紋制酸時(shí)，破骨細(xì)熟利體報(bào)紋別RNK與BANK 的合們號，餐進(jìn)武骨細(xì)胞有體深融骨細(xì)陷路分化。副CPG作為BANKL的繡飼受體，由骨基質(zhì)細(xì)離相成骨解胞表選.可同止BANK 劑BANKL結(jié)合，ORG 不億可同新歌骨煙陷分化，還策構(gòu)制或著武骨解彩的存活及骨吸飲需性。由于這一符性，研究者們已u骨組期中或功分離路 CFG為或人壹簡骨限護(hù)素用于絕經(jīng)后掃女骨質(zhì)躍松的的療。另有研究表明. BNK0FG比例增高會餐進(jìn)破骨細(xì)胞分化與骨丟失，羅響園索包括長朝服用糖業(yè)質(zhì)激索，免疫抑制劑、輝激考缺乏劑桿候琴露于甲狀勞零激素;服用每激素如師二醇、雷濟(jì)著秀，琴露于雞料木素以及增如械發(fā)變等情況低B測NKL0FG 比例（-l。R測NK1 BNKOFG遍路及其與多種細(xì)粕園子圖鈣調(diào)教素在調(diào)行勞骨酒狗形直中的機(jī)吃作用，為選一步了解骨是疾松、摩發(fā)性骨腫增塑約風(fēng)濕關(guān)節(jié)數(shù)等骨代附核制的理生理學(xué)授情了標(biāo)要路（4。日利針對濱們號路的研物如BANKL的單克抗體地漸單抗（derronrs）已被找用于的療骨質(zhì)政松安和錯(cuò)腫喘疾病=!
　　3 其物們號路 研窩表骨彩態(tài)發(fā)生戲白-2（BP-2）Ana何號通路模卻制耳餐進(jìn)骨煙彩亡，到在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)中減藥骨砥康能押制去和染大鼠骨潤胞測亡，其主數(shù)通過上調(diào) BP2、pSnad 殘自p-Sasd5 蛋自，或骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄園子抗體（cdurix》Bnr2表造. 加強(qiáng)BF26eat路的信號表i，為測過上調(diào)拉測亡蛋白，下調(diào)測亡滅白含景，從副規(guī)制組離%亡（一。另有要區(qū)表明骨質(zhì)政松與糖果病存在的眼票可與p3挖裂槳活化蛋白激酶（p38AAPK》1試氧化物解體增殖活化受體y共酸活園子-1a（PCC-1a）1 葡鳥糖運(yùn)蛋自 4（QUT）停號遍路有關(guān)-。戴外. 住有研文表明經(jīng)典的粕外調(diào)節(jié)蛋白酸酶（EK），cJun 氨基米編激期（JNK）們號路色與骨鋼鐘害相式（1 總填 日稍高四尚關(guān)建文一套標(biāo)準(zhǔn)的傷物骨毒性檔床耐評價(jià)方法.隨著人用藥品注冊找術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（CH>關(guān)于骨質(zhì)政松我物臨床病評臂方法指導(dǎo)陽副的落地.從中可息EMID仍搭是評位有物骨毒性的理想報(bào)標(biāo);高低電子顯費(fèi)鏡與各類形像學(xué)找術(shù)使骨組織私態(tài)學(xué)檢測法授詞了薏動(dòng)發(fā)展;骨力學(xué)參數(shù)可補(bǔ)無 BD與骨組的零態(tài)學(xué)評特的不足;骨代圍指努可便燒、靈較，快速地區(qū)映機(jī)體內(nèi)骨代喇?dāng)_態(tài)，尤其是BTM.可揮助臨床醫(yī)生診斷骨代副校制為察測衍物療資，鋼息受調(diào)檢測有法，億系，人簽的酸響、龍外，很入了解 Wr-atrin 刻B出NRAMK0FG節(jié)們號遍路.可從機(jī)制層到為預(yù)物情毒性評快授情更多的思路，為可遍過這些路中師常移預(yù)測暢衍的潛在骨毒副作用。綜上;我們應(yīng)對存在骨毒性潛在風(fēng)險(xiǎn)的藥物概高警惕，關(guān)注巧物骨毒性臨宋酮評骨方法，減少臨床用產(chǎn)R患。