嚙齒動(dòng)物高血壓模型

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2021-06-11

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吉妮歐

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? 嚙齒動(dòng)物高血壓模型高血壓是指在靜息狀態(tài)下動(dòng)脈收縮壓和/或舒張壓增高(>=140/90mmHg),常伴有脂肪和糖代謝紊亂以及心、腦、腎和視網(wǎng)膜等器官功能性或器質(zhì)性改變，以器官重塑為特征的全身性疾病。已經(jīng)開發(fā)出各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型來(lái)模擬在人類病人中觀察到的高血壓反應(yīng)，并使研究人員對(duì)高血壓的病因、發(fā)展和進(jìn)程有更好的了解。? ? ? ? ? ? ? ? ? Fig.1 Pathophysiological mechanism of hypertension and factors mediating it. (Yahaya et al. 2014) 吉妮歐生物的研究人員已使用不同的方法建立了許多嚙齒動(dòng)物高血壓模型，包括手術(shù)高血壓模型，遺傳性高血壓模型和內(nèi)分泌性高血壓模型。我們的動(dòng)物平臺(tái)針對(duì)以下高血壓模型提供降壓藥物臨床前藥理藥效學(xué)篩選服務(wù)： ·自發(fā)性高血壓大鼠（SHR） SHR大鼠是高血壓常用的遺傳遺傳模型之一，現(xiàn)已成為篩選抗高血壓藥的首選動(dòng)物。它使研究人員能夠研究高血壓的自然因素，遺傳因素和病理生理變化。SHR大鼠是通過(guò)血壓（BP）最高的Wistar大鼠近親繁殖而開發(fā)的。血壓在第4周到第6周增加，峰值可達(dá)到180-200 mmHg的收縮壓。此外，SHR大鼠可能會(huì)自行產(chǎn)生心臟肥大，心力衰竭，腎功能不全和內(nèi)皮依賴性舒張功能受損等癥狀。 ··目前應(yīng)用最廣泛的高血壓手術(shù)模型是雙腎一夾（2K1C）模型。在這個(gè)模型中，手術(shù)使腎動(dòng)脈只在一側(cè)收縮，另一側(cè)腎不做操作。因此，腎小球?yàn)V過(guò)減少引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的持續(xù)激活，隨后出現(xiàn)持續(xù)性的高血壓。另一種手術(shù)模型是一腎一夾（1K1C）模型，在一側(cè)進(jìn)行手術(shù)腎動(dòng)脈收縮，切除對(duì)側(cè)腎。在這個(gè)模型中，由于缺少一個(gè)腎臟，鈉和水的潴留使RAAS活性的最初增加迅速減弱。然后通過(guò)增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)來(lái)維持高血壓。 ·DOCA鹽高血壓模型脫氧皮質(zhì)酮醋酸酯鹽（DOCA鹽）是常用的內(nèi)分泌高血壓模型。需要通過(guò)給予DOCA，并結(jié)合高鹽飲食和單側(cè)腎切除術(shù)來(lái)誘發(fā)動(dòng)物高血壓。DOCA誘導(dǎo)的高血壓可誘導(dǎo)低腎素高血壓模型。此外，還可以觀察到模型動(dòng)物心臟重量增加、蛋白尿、腎小球硬化和內(nèi)皮依賴性舒張功能受損。 ·血管緊張素II輸注模型血管緊張素II（AGII）是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要生物活性成分，有助于調(diào)節(jié)血管緊張度、鹽水平衡以及血壓。通過(guò)滲透泵連續(xù)輸送高劑量的AGII可以迅速誘導(dǎo)大鼠血壓升高。它還與心臟肥大和纖維化有關(guān)，并能激活心臟、血管壁、大腦中與氧化應(yīng)激有關(guān)的途徑。

嚙齒動(dòng)物高血壓模型

高血壓是指在靜息狀態(tài)下動(dòng)脈收縮壓和/或舒張壓增高(>=140/90mmHg),常伴有脂肪和糖代謝紊亂以及心、腦、腎和視網(wǎng)膜等器官功能性或器質(zhì)性改變，以器官重塑為特征的全身性疾病。已經(jīng)開發(fā)出各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型來(lái)模擬在人類病人中觀察到的高血壓反應(yīng)，并使研究人員對(duì)高血壓的病因、發(fā)展和進(jìn)程有更好的了解。

Fig.1 Pathophysiological mechanism of hypertension and factors mediating it. (Yahaya et al. 2014)

吉妮歐生物的研究人員已使用不同的方法建立了許多嚙齒動(dòng)物高血壓模型，包括手術(shù)高血壓模型，遺傳性高血壓模型和內(nèi)分泌性高血壓模型。我們的動(dòng)物平臺(tái)針對(duì)以下高血壓模型提供降壓藥物臨床前藥理藥效學(xué)篩選服務(wù)：

·自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）

SHR大鼠是高血壓常用的遺傳遺傳模型之一，現(xiàn)已成為篩選抗高血壓藥的首選動(dòng)物。它使研究人員能夠研究高血壓的自然因素，遺傳因素和病理生理變化。SHR大鼠是通過(guò)血壓（BP）最高的Wistar大鼠近親繁殖而開發(fā)的。血壓在第4周到第6周增加，峰值可達(dá)到180-200 mmHg的收縮壓。此外，SHR大鼠可能會(huì)自行產(chǎn)生心臟肥大，心力衰竭，腎功能不全和內(nèi)皮依賴性舒張功能受損等癥狀。

··目前應(yīng)用最廣泛的高血壓手術(shù)模型是雙腎一夾（2K1C）模型。在這個(gè)模型中，手術(shù)使腎動(dòng)脈只在一側(cè)收縮，另一側(cè)腎不做操作。因此，腎小球?yàn)V過(guò)減少引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的持續(xù)激活，隨后出現(xiàn)持續(xù)性的高血壓。

另一種手術(shù)模型是一腎一夾（1K1C）模型，在一側(cè)進(jìn)行手術(shù)腎動(dòng)脈收縮，切除對(duì)側(cè)腎。在這個(gè)模型中，由于缺少一個(gè)腎臟，鈉和水的潴留使RAAS活性的最初增加迅速減弱。然后通過(guò)增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)來(lái)維持高血壓。

·DOCA鹽高血壓模型

脫氧皮質(zhì)酮醋酸酯鹽（DOCA鹽）是常用的內(nèi)分泌高血壓模型。需要通過(guò)給予DOCA，并結(jié)合高鹽飲食和單側(cè)腎切除術(shù)來(lái)誘發(fā)動(dòng)物高血壓。DOCA誘導(dǎo)的高血壓可誘導(dǎo)低腎素高血壓模型。此外，還可以觀察到模型動(dòng)物心臟重量增加、蛋白尿、腎小球硬化和內(nèi)皮依賴性舒張功能受損。

·血管緊張素II輸注模型

血管緊張素II（AGII）是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要生物活性成分，有助于調(diào)節(jié)血管緊張度、鹽水平衡以及血壓。通過(guò)滲透泵連續(xù)輸送高劑量的AGII可以迅速誘導(dǎo)大鼠血壓升高。它還與心臟肥大和纖維化有關(guān)，并能激活心臟、血管壁、大腦中與氧化應(yīng)激有關(guān)的途徑。