經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、健康無(wú)公害的FMD無(wú)疑是一個(gè)聯(lián)合治療肝癌好搭檔

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2022-02-14

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前不久，一篇發(fā)表在Science Advances期刊上的論文提出，F(xiàn)MD與肝細(xì)胞癌（HCC）的靶向藥——索拉非尼，在治療HCC中具有協(xié)同作用

　　這年頭，管住嘴也能治病，也就是飲食干預(yù)療法。
　　而在這飲食干預(yù)療法中，模擬禁食飲食（FMD）可是香餑餑！
　　FMD以低水平碳水化合物和蛋白質(zhì)、相對(duì)較高脂肪為特征，從而限制熱量為標(biāo)準(zhǔn)飲食的50%及以下。近些年，已有不少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)(推薦閱讀：動(dòng)物造模)， FMD能夠延長(zhǎng)小鼠壽命，減少和延遲癌癥的發(fā)生、緩解自身免疫性疾病、調(diào)節(jié)腸道菌群等[1-4]。
　　基于此，F(xiàn)MD藥物研發(fā)、FMD與其它藥物的聯(lián)合治療等也博得了科學(xué)家們的關(guān)注，以期為臨床治療提供一種方便又有效的策略。
　　前不久，一篇發(fā)表在Science Advances期刊上的論文提出，F(xiàn)MD與肝細(xì)胞癌（HCC）的靶向藥——索拉非尼，在治療HCC中具有協(xié)同作用。（推薦閱讀：Hep-3B人肝癌細(xì)胞、HLE人肝癌細(xì)胞、RH-35大鼠肝癌細(xì)胞、Li-7人肝癌細(xì)胞、FAO大鼠肝癌細(xì)胞）
　　來(lái)自?shī)W地利格拉茨大學(xué)的Andreas Prokesch和他的同事們發(fā)現(xiàn)， FMD不僅能加強(qiáng)索拉非尼的療效，還能改善索拉非尼的耐藥性問(wèn)題，而這種協(xié)同作用依賴(lài)于抑癌基因p53的正常表達(dá)[5]。
　　肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是我國(guó)第5大常見(jiàn)癌癥，也是第2位腫瘤致死病因。在原發(fā)性肝癌中，HCC占75%-85%，是肝癌的主要形式[6]。
　　對(duì)于不可通過(guò)手術(shù)切除治療的HCC來(lái)說(shuō)，索拉非尼是一種常用藥。這種抗腫瘤血管生成的靶向藥物能夠?qū)⒖偵嫫谘娱L(zhǎng)3個(gè)月。然而遺憾的是，由于耐藥性的問(wèn)題難以克服，在臨床上尚未出現(xiàn)索拉非尼單藥治療痊愈的病例[7，8]。
　　如此看來(lái)，索拉非尼在HCC治療上亟需尋找新出路。而經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、健康無(wú)公害的FMD無(wú)疑是一個(gè)聯(lián)合治療好搭檔。
　　這次，Prokesch和他的同事們就對(duì)索拉非尼與FMD的聯(lián)合療法進(jìn)行了考察。
　　首先，他們選用了一種對(duì)索拉非尼具有很強(qiáng)耐藥性的HCC細(xì)胞——人肝癌細(xì)胞系HepG2，皮下注射給小鼠（NMRI）。并隨機(jī)分為4組進(jìn)行不同治療，分別為安慰劑+隨意飲食組、安慰劑+FMD組、索拉非尼+隨意飲食組、索拉非尼+FMD組。
　　在用FMD喂養(yǎng)小鼠時(shí)，研究者們選擇了5：2斷食方案（每周斷食2天），而不是隔日斷食。他們發(fā)現(xiàn)，雖然兩種FMD方案都會(huì)導(dǎo)致小鼠短期內(nèi)血糖水平以及體重下降，但如果小鼠采用5：2斷食方案喂養(yǎng)，體重從長(zhǎng)期來(lái)看處于穩(wěn)定狀態(tài)；而采用隔日斷食方案喂養(yǎng)的小鼠，體重呈不可挽救的下降趨勢(shì)，長(zhǎng)期治療的話(huà)，怕是病還沒(méi)好鼠鼠就餓沒(méi)了。
　　經(jīng)過(guò)超4周的治療，研究者們發(fā)現(xiàn)，索拉非尼或FMD的單一治療僅顯示出腫瘤減小的趨勢(shì)，腫瘤大小未發(fā)生明顯改變。與之相比，當(dāng)聯(lián)合治療時(shí)，療效疊加，索拉非尼+FMD組小鼠的腫瘤生長(zhǎng)被顯著抑制，且總體重未受影響。
　　這表明，F(xiàn)MD或能以協(xié)同效應(yīng)減輕索拉非尼的耐藥性。
　　Prokesch和他的同事們還將HepG2細(xì)胞系進(jìn)行體外培養(yǎng)，結(jié)果顯示，在模擬FMD的培養(yǎng)基中添加索拉非尼4小時(shí)后，細(xì)胞凋亡信號(hào)就已經(jīng)升高；HepG2細(xì)胞的活力隨索拉非尼的劑量提高而降低，細(xì)胞毒性、細(xì)胞凋亡數(shù)量隨劑量提高而增加。這一結(jié)果，在患者來(lái)源耐藥性HCC類(lèi)器官的體外培養(yǎng)中也再次得到證實(shí)。
　　總之，索拉非尼與FMD在治療HCC上具有協(xié)同作用，兩者聯(lián)合治療能破解HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性問(wèn)題，提高療效。
　　從機(jī)制上看，索拉非尼是線(xiàn)粒體呼吸的非典型抑制劑，會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞氧化磷酸化（OXPHOS）過(guò)程受損，使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)為無(wú)氧呼吸，通過(guò)增強(qiáng)糖酵解來(lái)提供能量[9，10]（也就是發(fā)生Warburg效應(yīng)[11]）。
　　糖酵解需要消耗大量葡萄糖。Prokesch和他的同事們?cè)贖epG2細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，索拉非尼治療后的癌細(xì)胞活力會(huì)隨葡萄糖劑量的增加而逐漸恢復(fù)。當(dāng)培養(yǎng)基中葡萄糖濃度為3mM時(shí)，細(xì)胞活力還沒(méi)啥起色；當(dāng)葡萄糖添加到5mM時(shí)，就有約50%的癌細(xì)胞恢復(fù)活力。
　　而在小鼠體內(nèi)的異種移植實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD喂養(yǎng)的小鼠血糖水平顯著降低至約3mM。這說(shuō)明，憑著FMD就足以將體內(nèi)血糖降至一定水平，降低HCC細(xì)胞在使用索拉非尼后的存活率。
　　簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是，索拉非尼堵住HCC細(xì)胞有氧呼吸的路，轉(zhuǎn)型為糖酵解；而FMD又會(huì)導(dǎo)致HCC細(xì)胞的糖酵解也沒(méi)糖可用，從而聯(lián)手索拉非尼將HCC細(xì)胞逼向絕路。
　　研究者們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD不僅能夠降低血糖，還能阻斷AKT/mTOR信號(hào)通路，增加HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性。
　　值得注意的是，p53能夠通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和促凋亡蛋白的表達(dá)，在FMD+索拉非尼的協(xié)同治療中起關(guān)鍵作用。
　　當(dāng)敲除HepG2 細(xì)胞中的p53基因時(shí)，F(xiàn)MD與索拉非尼對(duì)HepG2 細(xì)胞的“合體攻擊”就失效，不會(huì)出現(xiàn)顯著的細(xì)胞活力降低或是細(xì)胞毒性加強(qiáng)。一旦p53重新表達(dá)，F(xiàn)MD就又能增加HepG2 細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性了。