HBV感染模型發展的越來越完善 AAV-HBV模型鼠動物的研發進展
發布時間：
2022-03-31
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摘 要
在已知的人類肝臟病毒中， HBV是獨特的具有反轉錄過程的雙鏈 DNA病毒，其基因組全長 3.2 kb，至少編碼7個蛋白，包括HBcAg、HBeAg、HBsAg、聚合酶和X蛋白等。肝細胞內共價閉合環狀 DNA（covalently closed circular DNA，ccDNA）是 HBV復制模板，需要特別強調的是，HBV生命周期中 cDNA并不直接產生子代病毒DNA，而是產生一個大于基因組全長的前基因組RNA（pregenomic-RNA，pgRNA）復制中間體。pgRNA首先包裹到由核心蛋白形成的核衣殼中，然后經過聚合酶的反轉錄過程產生子代病毒基因組（該過程與HIV反轉錄復制過程相似），ccDNA 所攜帶的遺傳信息通過這種特殊方式傳遞給子代病毒。
隨后，HBV核衣殼蛋白與細胞內質網上的表面抗原蛋白組裝成為成熟病毒顆粒（42 nm顆粒）并釋放出細胞，同時大量表面抗原以無核酸形式的亞病毒顆粒（17～22 nm顆粒）釋放。
HBV感染具有極強的種屬特異性，自然界中，僅有黑猩猩和食蟹猴是支持HBV感染的非人靈長類動物。但黑猩猩感染 HBV后主要表現為急性病毒肝炎，不能建立慢性感染口，而食蟹猴盡管可發展成慢性感染，但是由于動物倫理的限制和成本的考慮，美國國立衛生研究院越來越限制非人靈長類動物在生物醫學上的研究應用，故同樣不適合建立HBV模型鼠。
此外，樹鮑是另一種支持HBV感染的小型動物，其可感染HBV建立慢性感染，出現肝臟疾病。利用樹鮑肝細胞時還發現了HBV的受體為Nat牛磺膽酸鹽協同轉運多肽。但同樣的，樹鮑和非人靈長類動物一樣具有妊娠周期長、飼養成本高、動物資源缺乏等特點D，在應用上受到極大限制。小鼠因其易獲得、易飼養管理及經濟的特點而廣泛應用干各個實驗室，研究者在構建 HBV小鼠模型方面做了不斷創新與優化，本文就HBV感染小鼠模型的相關研究作一綜述。
總 結
經過三十多年的探索，HBV感染模型發展的越來越完善。使用免疫缺陷小鼠構建的人源化肝臟是主流方向，HBV可以在小鼠中完成完整的復制周期，目前針對HBV本身的新型藥物都在這類小鼠中進行測試。但限于肝細胞和造血干細胞來源同一個體的難題，且得到免，疫系統和肝臟同時重建的人源化小鼠成本較高陽4，雖有成功報道. 但不具有廣泛使用性。
另外，目前肝臟人源化的小鼠還不能用于測試基于免疫調節來控制和清除HBV的新藥策略。AAV-HBV小鼠和重組ccDNA 小鼠雖然不及肝臟人源化小鼠，但其含有免疫系統，現階段正好可以彌補肝臟人源化小鼠的缺陷，是 HBV研究領域的重要模型。
而基于高壓注射方式構建的 HBV小鼠模型在分析結果解讀過程中一定要考慮質粒來源和質粒骨架所引起免疫反應這個因素。
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