HBV感染模型發(fā)展的越來(lái)越完善 AAV-HBV模型鼠動(dòng)物的研發(fā)進(jìn)展

發(fā)布時(shí)間：

2022-03-31

來(lái)源：

專業(yè)提供(ATCC,DSMZ,RCB,JCRB細(xì)胞庫(kù)源細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、CRO服務(wù)、SCI潤(rùn)色)

作者：

吉妮歐

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經(jīng)過(guò)三十多年的探索，HBV感染模型發(fā)展的越來(lái)越完善。使用免疫缺陷小鼠構(gòu)建的人源化肝臟是主流方向，HBV可以在小鼠中完成完整的復(fù)制周期，目前針對(duì)HBV本身的新型藥物都在這類小鼠中進(jìn)行測(cè)試

　　摘要
　　在已知的人類肝臟病毒中， HBV是獨(dú)特的具有反轉(zhuǎn)錄過(guò)程的雙鏈 DNA病毒，其基因組全長(zhǎng) 3.2 kb，至少編碼7個(gè)蛋白，包括HBcAg、HBeAg、HBsAg、聚合酶和X蛋白等。肝細(xì)胞內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA（covalently closed circular DNA，ccDNA）是 HBV復(fù)制模板，需要特別強(qiáng)調(diào)的是，HBV生命周期中 cDNA并不直接產(chǎn)生子代病毒DNA，而是產(chǎn)生一個(gè)大于基因組全長(zhǎng)的前基因組RNA（pregenomic-RNA，pgRNA）復(fù)制中間體。pgRNA首先包裹到由核心蛋白形成的核衣殼中，然后經(jīng)過(guò)聚合酶的反轉(zhuǎn)錄過(guò)程產(chǎn)生子代病毒基因組（該過(guò)程與HIV反轉(zhuǎn)錄復(fù)制過(guò)程相似），ccDNA 所攜帶的遺傳信息通過(guò)這種特殊方式傳遞給子代病毒。
　　隨后，HBV核衣殼蛋白與細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的表面抗原蛋白組裝成為成熟病毒顆粒（42 nm顆粒）并釋放出細(xì)胞，同時(shí)大量表面抗原以無(wú)核酸形式的亞病毒顆粒（17～22 nm顆粒）釋放。
　　HBV感染具有極強(qiáng)的種屬特異性，自然界中，僅有黑猩猩和食蟹猴是支持HBV感染的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物。但黑猩猩感染 HBV后主要表現(xiàn)為急性病毒肝炎，不能建立慢性感染口，而食蟹猴盡管可發(fā)展成慢性感染，但是由于動(dòng)物倫理的限制和成本的考慮，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院越來(lái)越限制非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在生物醫(yī)學(xué)上的研究應(yīng)用，故同樣不適合建立HBV模型鼠。
　　此外，樹鮑是另一種支持HBV感染的小型動(dòng)物，其可感染HBV建立慢性感染，出現(xiàn)肝臟疾病。利用樹鮑肝細(xì)胞時(shí)還發(fā)現(xiàn)了HBV的受體為Nat牛磺膽酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽。但同樣的，樹鮑和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物一樣具有妊娠周期長(zhǎng)、飼養(yǎng)成本高、動(dòng)物資源缺乏等特點(diǎn)D，在應(yīng)用上受到極大限制。小鼠因其易獲得、易飼養(yǎng)管理及經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)而廣泛應(yīng)用干各個(gè)實(shí)驗(yàn)室，研究者在構(gòu)建 HBV小鼠模型方面做了不斷創(chuàng)新與優(yōu)化，本文就HBV感染小鼠模型的相關(guān)研究作一綜述。
　　總結(jié)
　　經(jīng)過(guò)三十多年的探索，HBV感染模型發(fā)展的越來(lái)越完善。使用免疫缺陷小鼠構(gòu)建的人源化肝臟是主流方向，HBV可以在小鼠中完成完整的復(fù)制周期，目前針對(duì)HBV本身的新型藥物都在這類小鼠中進(jìn)行測(cè)試。但限于肝細(xì)胞和造血干細(xì)胞來(lái)源同一個(gè)體的難題，且得到免，疫系統(tǒng)和肝臟同時(shí)重建的人源化小鼠成本較高陽(yáng)4，雖有成功報(bào)道. 但不具有廣泛使用性。
　　另外，目前肝臟人源化的小鼠還不能用于測(cè)試基于免疫調(diào)節(jié)來(lái)控制和清除HBV的新藥策略。AAV-HBV小鼠和重組ccDNA 小鼠雖然不及肝臟人源化小鼠，但其含有免疫系統(tǒng)，現(xiàn)階段正好可以彌補(bǔ)肝臟人源化小鼠的缺陷，是 HBV研究領(lǐng)域的重要模型。
　　而基于高壓注射方式構(gòu)建的 HBV小鼠模型在分析結(jié)果解讀過(guò)程中一定要考慮質(zhì)粒來(lái)源和質(zhì)粒骨架所引起免疫反應(yīng)這個(gè)因素。