新型藥物或能通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞進(jìn)入休眠有望預(yù)防癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移

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2020-05-26

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轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其主要源于散播性的腫瘤細(xì)胞（DTCs，disseminated tumor cells）將“種子”播撒到了次級(jí)器官中，這些DTCs在引發(fā)有癥狀的明顯轉(zhuǎn)移之前能在體內(nèi)保持休眠狀態(tài)數(shù)年或幾十年

　　轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其主要源于散播性的腫瘤細(xì)胞（DTCs，disseminated tumor cells）將“種子”播撒到了次級(jí)器官中，這些DTCs在引發(fā)有癥狀的明顯轉(zhuǎn)移之前能在體內(nèi)保持休眠狀態(tài)數(shù)年或幾十年。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Journal of Experimental Medicine上題為“An NR2F1-specific agonist suppresses metastasis by inducing cancer cell dormancy“的研究報(bào)告中，來(lái)自西奈山Icahn醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，一種新型治療性手段或能通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞進(jìn)入其無(wú)法增殖的休眠狀態(tài)的方式來(lái)預(yù)防轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng)。相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助開(kāi)發(fā)有效預(yù)防多種類型癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的新型療法，包括乳腺癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）等。

　　很多癌癥患者都會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，其往往會(huì)在最初治療后的幾年或幾十年后在機(jī)體相同位點(diǎn)形成新的腫瘤或發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到機(jī)體其它部位；這些次級(jí)腫瘤通常會(huì)對(duì)療法耐受并由單一的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，在其被再度激活開(kāi)始增殖之前其往往會(huì)處于長(zhǎng)時(shí)間的休眠狀態(tài)，因此，如果研究人員能找到一種方法來(lái)讓剩余的癌細(xì)胞處于一種休眠狀態(tài)的話，就能有效預(yù)防患者疾病復(fù)發(fā)。
　　此前研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞保持休眠狀態(tài)的能力或許是由一種名為NR2F1的蛋白控制的，這種受體蛋白能進(jìn)入到細(xì)胞核中并開(kāi)啟或關(guān)閉多種基因的表達(dá)，從而激活一種能防治癌細(xì)胞增殖的程序。NR2F1的水平通常在原發(fā)性腫瘤中較低，但在休眠的擴(kuò)散性癌細(xì)胞中卻較高；當(dāng)癌細(xì)胞再次開(kāi)始增殖并形成復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤時(shí)，NR2F1蛋白的水平就會(huì)再次下降。
　　研究者Aguirre-Ghiso解釋道，因此我們認(rèn)為，利用一種小分子激活NR2F1或許能作為一種非常有吸引力的臨床策略來(lái)誘導(dǎo)癌細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)并防止癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等。文章中，研究人員利用一種基于計(jì)算機(jī)的篩查策略識(shí)別出了一種名為C26的藥物，其能激活NR2F1的表達(dá)，研究者發(fā)現(xiàn)，利用C26來(lái)治療患者機(jī)體衍生的HNSCC細(xì)胞或能增強(qiáng)NR2F1的水平并阻止細(xì)胞增殖。
　　隨后研究人員檢測(cè)了是否C26能阻止小鼠機(jī)體中癌癥的轉(zhuǎn)移，注射了衍生自患者機(jī)體的HNSCC細(xì)胞的動(dòng)物通常會(huì)形成較大的原發(fā)性腫瘤，在手術(shù)切除原發(fā)性腫瘤后其仍能擴(kuò)散到肺部組織中；而利用C26進(jìn)行治療就能減少原發(fā)性腫瘤的尺寸，當(dāng)手術(shù)后，進(jìn)一步給予一定劑量的C26或能完全阻斷轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng)；相反，嚙齒類動(dòng)物的肺部中僅包含了少量休眠擴(kuò)散性的癌細(xì)胞，即使在停止治療后期也無(wú)法進(jìn)行增殖。如今研究人員確定，通過(guò)激活NR2F1， C26就能促進(jìn)癌細(xì)胞進(jìn)入一種長(zhǎng)期的休眠狀態(tài)，其表現(xiàn)為基因活性的獨(dú)特模式；而腫瘤表現(xiàn)出類似基因活性模式的癌癥患者或許趨向于存活時(shí)間更長(zhǎng)且疾病不復(fù)發(fā)，這表明，利用C26型藥物來(lái)誘導(dǎo)這種細(xì)胞休眠程序或許對(duì)人類是非常有效的。
　　研究者Sosa指出，激活NR2F1的藥物或許對(duì)于乳腺癌的治療尤其有效，與ER陰性腫瘤相比，NR2F1在ER陽(yáng)性的腫瘤中會(huì)高度富集，而激活NR2F1或許能抑制因抗雌激素療法而保持在該狀態(tài)的休眠癌細(xì)胞再度蘇醒過(guò)來(lái)；然而，由于C26療法能升高NR2F1的水平，因此這種方法或許對(duì)于其它攜帶較低水平受體蛋白的癌癥也非常有用。綜上，本文研究結(jié)果表明，研究人員揭示了一種基于機(jī)制和合理性設(shè)計(jì)的新型策略，其或能利用NR2F1激活的休眠狀態(tài)來(lái)作為一種治療選擇從而預(yù)防癌癥的轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。