新型藥物或能通過促進癌細(xì)胞進入休眠有望預(yù)防癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移

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2020-05-26

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轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其主要源于散播性的腫瘤細(xì)胞（DTCs，disseminated tumor cells）將“種子”播撒到了次級器官中，這些DTCs在引發(fā)有癥狀的明顯轉(zhuǎn)移之前能在體內(nèi)保持休眠狀態(tài)數(shù)年或幾十年

　　轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其主要源于散播性的腫瘤細(xì)胞（DTCs，disseminated tumor cells）將“種子”播撒到了次級器官中，這些DTCs在引發(fā)有癥狀的明顯轉(zhuǎn)移之前能在體內(nèi)保持休眠狀態(tài)數(shù)年或幾十年。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Journal of Experimental Medicine上題為“An NR2F1-specific agonist suppresses metastasis by inducing cancer cell dormancy“的研究報告中，來自西奈山Icahn醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種新型治療性手段或能通過促進癌細(xì)胞進入其無法增殖的休眠狀態(tài)的方式來預(yù)防轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助開發(fā)有效預(yù)防多種類型癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移擴散的新型療法，包括乳腺癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）等。

　　很多癌癥患者都會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，其往往會在最初治療后的幾年或幾十年后在機體相同位點形成新的腫瘤或發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到機體其它部位；這些次級腫瘤通常會對療法耐受并由單一的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，在其被再度激活開始增殖之前其往往會處于長時間的休眠狀態(tài)，因此，如果研究人員能找到一種方法來讓剩余的癌細(xì)胞處于一種休眠狀態(tài)的話，就能有效預(yù)防患者疾病復(fù)發(fā)。
　　此前研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞保持休眠狀態(tài)的能力或許是由一種名為NR2F1的蛋白控制的，這種受體蛋白能進入到細(xì)胞核中并開啟或關(guān)閉多種基因的表達，從而激活一種能防治癌細(xì)胞增殖的程序。NR2F1的水平通常在原發(fā)性腫瘤中較低，但在休眠的擴散性癌細(xì)胞中卻較高；當(dāng)癌細(xì)胞再次開始增殖并形成復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤時，NR2F1蛋白的水平就會再次下降。
　　研究者Aguirre-Ghiso解釋道，因此我們認(rèn)為，利用一種小分子激活NR2F1或許能作為一種非常有吸引力的臨床策略來誘導(dǎo)癌細(xì)胞進入休眠狀態(tài)并防止癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等。文章中，研究人員利用一種基于計算機的篩查策略識別出了一種名為C26的藥物，其能激活NR2F1的表達，研究者發(fā)現(xiàn)，利用C26來治療患者機體衍生的HNSCC細(xì)胞或能增強NR2F1的水平并阻止細(xì)胞增殖。
　　隨后研究人員檢測了是否C26能阻止小鼠機體中癌癥的轉(zhuǎn)移，注射了衍生自患者機體的HNSCC細(xì)胞的動物通常會形成較大的原發(fā)性腫瘤，在手術(shù)切除原發(fā)性腫瘤后其仍能擴散到肺部組織中；而利用C26進行治療就能減少原發(fā)性腫瘤的尺寸，當(dāng)手術(shù)后，進一步給予一定劑量的C26或能完全阻斷轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長；相反，嚙齒類動物的肺部中僅包含了少量休眠擴散性的癌細(xì)胞，即使在停止治療后期也無法進行增殖。如今研究人員確定，通過激活NR2F1， C26就能促進癌細(xì)胞進入一種長期的休眠狀態(tài)，其表現(xiàn)為基因活性的獨特模式；而腫瘤表現(xiàn)出類似基因活性模式的癌癥患者或許趨向于存活時間更長且疾病不復(fù)發(fā)，這表明，利用C26型藥物來誘導(dǎo)這種細(xì)胞休眠程序或許對人類是非常有效的。
　　研究者Sosa指出，激活NR2F1的藥物或許對于乳腺癌的治療尤其有效，與ER陰性腫瘤相比，NR2F1在ER陽性的腫瘤中會高度富集，而激活NR2F1或許能抑制因抗雌激素療法而保持在該狀態(tài)的休眠癌細(xì)胞再度蘇醒過來；然而，由于C26療法能升高NR2F1的水平，因此這種方法或許對于其它攜帶較低水平受體蛋白的癌癥也非常有用。綜上，本文研究結(jié)果表明，研究人員揭示了一種基于機制和合理性設(shè)計的新型策略，其或能利用NR2F1激活的休眠狀態(tài)來作為一種治療選擇從而預(yù)防癌癥的轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。