如何應對新藥研發早期數據的不可靠性
發布時間：
2020-05-09
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新聞事件
上周發生的幾件事值得我們綜合分析一下。PCSK9抗體Repatha雖然機理高度可靠，但在27000人的Fourier試驗中沒有達到預期療效；激素藥物、重組松弛素Serelaxin在一個三期臨床看到生存優勢后在更大的三期臨床失敗；而帕金森氏癥雖然病理復雜，但選擇性欠佳的Safinamide卻成為10年來首個PD新藥。這些事件說明目前我們對疾病的理解和藥物的判斷還處于較低水平，如何在這樣的技術水平下尋找新藥是個需要考慮的戰略問題。
藥源解析
對于新機理藥物來說，二期臨床之前幾乎沒有可能預測其成功率。即使到了三期臨床仍有50%的失敗可能，新機理藥物可能失敗率更高。早期數據難以預測最后療效和安全性，IO藥物甚至會令應答者腫瘤暫時假性增長。象Entresto降糖、Jardiance緩解心衰這樣的意外療效，和Vioxx的意外毒性更是沒人能預測。所以無論動物試驗結果如何眼花繚亂，活性、選擇性如何出類拔萃，能夠改變標準療法的新藥不到接近上市是很難與失敗藥物區分開的。
面對這個難題制藥界有兩個學派。一個主張持之以恒，即所謂pick the winners。這個觀點認為任何項目不扒幾層皮都無法最后成功，所以你不要受失敗信號干擾，就當自己是個過河卒子任務就是不斷尋找前進的道路。這個策略對于比較成熟、風險相對較小的項目比較合適，一個極端的情況是me-too藥物。如果靶點已經確證，只要你堅持肯定能找到一個能上市藥物。當然如果你要是Roy Vagelos新靶點也可以用這個策略。
另一個則主張廣種薄收，即所謂的kill the losers。這個學派認為既然我們無法在早期項目中判斷成功可能，那應該最大程度多元化項目選擇，然后嚴密關注哪些項目隨著數據積累會逐漸勝出。不僅靶點要多元化，機理范疇也要多元化。以抗癌為例，策略可以分成直接殺死腫瘤細胞或通過改變環境間接殺死腫瘤。這又可以細分為細胞毒、靶向療法、激素療法、血管生成、腫瘤代謝、表觀遺傳、免疫療法等。這個策略的關鍵是需要終止項目的時候不能心慈手軟，否則總投入很快就要超過任何人的承受能力。未知越多的領域這個策略就越重要，極端情況如果臨床前數據根本無法預測臨床表現那么每個項目都只能到臨床試一下。
著名的棒球選手Ted Williams把他的擊球區細分成很多區域，他知道自己對每個區來球的命中率，當然也要考慮球速、旋轉、比分情況、天氣等其它因素。新藥也類似，化合物質量、生物途徑、疾病領域、治療modality、與標準療法比較等多方面因素影響其成功率。隨著數據的積累如同棒球投出后逐漸進入Williams的擊球區，無論你相信kill the losers還是pick the winners你都得對擊中這個來球的可能性有個準確的判斷。
所以深層次上看這兩個策略需要的技能是非常類似的。優秀的drug hunter不會被表面的繁榮所迷惑，但也不會忽視任何真正進展，哪怕是微小的進展。好比要從山腳下一堆巨石中找出一塊搬到山上，老師傅對哪塊有了一絲松動會很敏感。而經驗不足的人則相信人多的那個山坡下每塊石頭都容易搬。
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