誰是真正的疾病：腫瘤還是腫瘤微環(huán)境？

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2020-05-11

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吉妮歐

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吉妮歐

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自從祁廳長自絕于人民我就琢磨這么一個(gè)有志青年、緝毒英雄咋就腐敗了呢？我這點(diǎn)政治覺悟肯定整不明白這個(gè)復(fù)雜過程，但這令我聯(lián)想到腫瘤問題。

自從祁廳長自絕于人民我就琢磨這么一個(gè)有志青年、緝毒英雄咋就腐敗了呢？我這點(diǎn)政治覺悟肯定整不明白這個(gè)復(fù)雜過程，但這令我聯(lián)想到腫瘤問題。癌變細(xì)胞一直被認(rèn)為是腫瘤的罪魁禍?zhǔn)祝且徽{(diào)查才發(fā)現(xiàn)是腫瘤細(xì)胞建造了腫瘤微環(huán)境（TME）還是TME催生了腫瘤這個(gè)基本問題現(xiàn)在居然還沒有確定結(jié)論。

年輕時(shí)的祁廳長如果是個(gè)細(xì)胞那得算是最健康的細(xì)胞，但是風(fēng)華正茂時(shí)即發(fā)生癌變，令人深思。關(guān)于腫瘤起源現(xiàn)在有幾個(gè)說法。最主流的是體細(xì)胞變異理論（SMT），SMT認(rèn)為細(xì)胞積累一定數(shù)量變異則發(fā)生癌變。但是現(xiàn)在尚無實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明一個(gè)變異細(xì)胞進(jìn)入健康組織后會(huì)誘發(fā)腫瘤。雖然有實(shí)驗(yàn)證明整體基因敲除可以誘發(fā)腫瘤但這時(shí)整個(gè)組織已經(jīng)由變異細(xì)胞組成，不能證明SMT。另一個(gè)理論是所謂的組織結(jié)構(gòu)場理論（TOFT），即認(rèn)為組織環(huán)境發(fā)生變異在先，而基因變異和腫瘤只是這個(gè)變化的結(jié)果。

組織結(jié)構(gòu)場類似現(xiàn)在常說的TME我看十分相似。腫瘤并非一幫獨(dú)來獨(dú)往的連環(huán)殺手，而是一個(gè)組織嚴(yán)密的黑社會(huì)。TME里面各種不同功能的細(xì)胞和信號(hào)因子分工復(fù)雜（包括抑制免疫應(yīng)答），形成一個(gè)全新的機(jī)體組織。這個(gè)江湖也不總是爾虞我詐、相互殘殺，贏者全拿。有時(shí)也狼狽為奸、沆瀣一氣、相互利用。有實(shí)驗(yàn)表明只有兩種不同性質(zhì)的腫瘤細(xì)胞同時(shí)存在二者才能共同生存，否則會(huì)被各個(gè)擊破。當(dāng)然也有細(xì)胞和信號(hào)分子負(fù)責(zé)與正常組織物質(zhì)、能量交流，避免被免疫系統(tǒng)打擊等。

人體開始于一個(gè)受精卵，生存期間需要面對各種環(huán)境壓力如組織損傷，所以正常組織需要復(fù)雜的生物過程形成和維持，而這些過程發(fā)生差錯(cuò)則可能形成TME。70年代就有研究表明有些腫瘤只有在組織受損傷時(shí)才能發(fā)生，現(xiàn)在大量數(shù)據(jù)顯示腫瘤要轉(zhuǎn)移到其它健康組織必須做好充足的準(zhǔn)備包括免疫抑制，多數(shù)離開原發(fā)組織的腫瘤細(xì)胞無法在其它組織生存。腫瘤組織內(nèi)癌細(xì)胞的高度功能和基因異質(zhì)性也指出可能是環(huán)境的錯(cuò)誤造成了正常細(xì)胞以不同方式揭竿而起。所以TME至少和變異細(xì)胞同樣重要。

如果TME是真正的疾病那么治療上就需要不同的策略。傳統(tǒng)的化療只關(guān)注殺死變異細(xì)胞，結(jié)果并不理想，祁廳長死后漢中的反腐工作并未結(jié)束。最近的檢查點(diǎn)抑制劑雖然機(jī)理并不是十分清楚，但解除TME免疫抑制是一個(gè)公認(rèn)的重要因素。另一個(gè)更早的例子是雙磷酸藥物抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，雖然機(jī)理不清楚但可能和調(diào)節(jié)TME有重要關(guān)聯(lián)因?yàn)殡p磷酸藥物本身沒有細(xì)胞毒性。

如果能找到TME的主要組分那么一是可以開發(fā)影像技術(shù)監(jiān)測TME的形成和分布、或者定義一個(gè)TME score，二是可以在腫瘤發(fā)生前就安全地用藥物摧毀這些組織。藥物的開發(fā)則需要建立新型的動(dòng)物和細(xì)胞模型，現(xiàn)在臨床最有效的抗癌藥物PD-1抗體在動(dòng)物模型療效甚微，說明改善臨床前評價(jià)系統(tǒng)刻不容緩。化療和靶向療法雖然治愈了少數(shù)血液腫瘤，但實(shí)體瘤依然是威脅人類健康的主要?dú)⑹郑@一點(diǎn)學(xué)術(shù)界和制藥工業(yè)需要反思。定義、監(jiān)測、摧毀TME可能是更有效的治療腫瘤策略。

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