如何應(yīng)對(duì)新藥研發(fā)早期數(shù)據(jù)的不可靠性
發(fā)布時(shí)間：
2020-05-09
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上周發(fā)生的幾件事值得我們綜合分析一下。PCSK9抗體Repatha雖然機(jī)理高度可靠，但在27000人的Fourier試驗(yàn)中沒(méi)有達(dá)到預(yù)期療效；激素藥物、重組松弛素Serelaxin在一個(gè)三期臨床看到生存優(yōu)勢(shì)后在更大的三期臨床失敗；而帕金森氏癥雖然病理復(fù)雜，但選擇性欠佳的Safinamide卻成為10年來(lái)首個(gè)PD新藥。這些事件說(shuō)明目前我們對(duì)疾病的理解和藥物的判斷還處于較低水平，如何在這樣的技術(shù)水平下尋找新藥是個(gè)需要考慮的戰(zhàn)略問(wèn)題。
藥源解析
對(duì)于新機(jī)理藥物來(lái)說(shuō)，二期臨床之前幾乎沒(méi)有可能預(yù)測(cè)其成功率。即使到了三期臨床仍有50%的失敗可能，新機(jī)理藥物可能失敗率更高。早期數(shù)據(jù)難以預(yù)測(cè)最后療效和安全性，IO藥物甚至?xí)顟?yīng)答者腫瘤暫時(shí)假性增長(zhǎng)。象Entresto降糖、Jardiance緩解心衰這樣的意外療效，和Vioxx的意外毒性更是沒(méi)人能預(yù)測(cè)。所以無(wú)論動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果如何眼花繚亂，活性、選擇性如何出類拔萃，能夠改變標(biāo)準(zhǔn)療法的新藥不到接近上市是很難與失敗藥物區(qū)分開(kāi)的。
面對(duì)這個(gè)難題制藥界有兩個(gè)學(xué)派。一個(gè)主張持之以恒，即所謂pick the winners。這個(gè)觀點(diǎn)認(rèn)為任何項(xiàng)目不扒幾層皮都無(wú)法最后成功，所以你不要受失敗信號(hào)干擾，就當(dāng)自己是個(gè)過(guò)河卒子任務(wù)就是不斷尋找前進(jìn)的道路。這個(gè)策略對(duì)于比較成熟、風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小的項(xiàng)目比較合適，一個(gè)極端的情況是me-too藥物。如果靶點(diǎn)已經(jīng)確證，只要你堅(jiān)持肯定能找到一個(gè)能上市藥物。當(dāng)然如果你要是Roy Vagelos新靶點(diǎn)也可以用這個(gè)策略。
另一個(gè)則主張廣種薄收，即所謂的kill the losers。這個(gè)學(xué)派認(rèn)為既然我們無(wú)法在早期項(xiàng)目中判斷成功可能，那應(yīng)該最大程度多元化項(xiàng)目選擇，然后嚴(yán)密關(guān)注哪些項(xiàng)目隨著數(shù)據(jù)積累會(huì)逐漸勝出。不僅靶點(diǎn)要多元化，機(jī)理范疇也要多元化。以抗癌為例，策略可以分成直接殺死腫瘤細(xì)胞或通過(guò)改變環(huán)境間接殺死腫瘤。這又可以細(xì)分為細(xì)胞毒、靶向療法、激素療法、血管生成、腫瘤代謝、表觀遺傳、免疫療法等。這個(gè)策略的關(guān)鍵是需要終止項(xiàng)目的時(shí)候不能心慈手軟，否則總投入很快就要超過(guò)任何人的承受能力。未知越多的領(lǐng)域這個(gè)策略就越重要，極端情況如果臨床前數(shù)據(jù)根本無(wú)法預(yù)測(cè)臨床表現(xiàn)那么每個(gè)項(xiàng)目都只能到臨床試一下。
著名的棒球選手Ted Williams把他的擊球區(qū)細(xì)分成很多區(qū)域，他知道自己對(duì)每個(gè)區(qū)來(lái)球的命中率，當(dāng)然也要考慮球速、旋轉(zhuǎn)、比分情況、天氣等其它因素。新藥也類似，化合物質(zhì)量、生物途徑、疾病領(lǐng)域、治療modality、與標(biāo)準(zhǔn)療法比較等多方面因素影響其成功率。隨著數(shù)據(jù)的積累如同棒球投出后逐漸進(jìn)入Williams的擊球區(qū)，無(wú)論你相信kill the losers還是pick the winners你都得對(duì)擊中這個(gè)來(lái)球的可能性有個(gè)準(zhǔn)確的判斷。
所以深層次上看這兩個(gè)策略需要的技能是非常類似的。優(yōu)秀的drug hunter不會(huì)被表面的繁榮所迷惑，但也不會(huì)忽視任何真正進(jìn)展，哪怕是微小的進(jìn)展。好比要從山腳下一堆巨石中找出一塊搬到山上，老師傅對(duì)哪塊有了一絲松動(dòng)會(huì)很敏感。而經(jīng)驗(yàn)不足的人則相信人多的那個(gè)山坡下每塊石頭都容易搬。
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