如何應(yīng)對新藥研發(fā)早期數(shù)據(jù)的不可靠性
發(fā)布時間：
2020-05-09
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上周發(fā)生的幾件事值得我們綜合分析一下。PCSK9抗體Repatha雖然機理高度可靠，但在27000人的Fourier試驗中沒有達到預(yù)期療效；激素藥物、重組松弛素Serelaxin在一個三期臨床看到生存優(yōu)勢后在更大的三期臨床失敗；而帕金森氏癥雖然病理復(fù)雜，但選擇性欠佳的Safinamide卻成為10年來首個PD新藥。這些事件說明目前我們對疾病的理解和藥物的判斷還處于較低水平，如何在這樣的技術(shù)水平下尋找新藥是個需要考慮的戰(zhàn)略問題。
藥源解析
對于新機理藥物來說，二期臨床之前幾乎沒有可能預(yù)測其成功率。即使到了三期臨床仍有50%的失敗可能，新機理藥物可能失敗率更高。早期數(shù)據(jù)難以預(yù)測最后療效和安全性，IO藥物甚至?xí)顟?yīng)答者腫瘤暫時假性增長。象Entresto降糖、Jardiance緩解心衰這樣的意外療效，和Vioxx的意外毒性更是沒人能預(yù)測。所以無論動物試驗結(jié)果如何眼花繚亂，活性、選擇性如何出類拔萃，能夠改變標準療法的新藥不到接近上市是很難與失敗藥物區(qū)分開的。
面對這個難題制藥界有兩個學(xué)派。一個主張持之以恒，即所謂pick the winners。這個觀點認為任何項目不扒幾層皮都無法最后成功，所以你不要受失敗信號干擾，就當自己是個過河卒子任務(wù)就是不斷尋找前進的道路。這個策略對于比較成熟、風(fēng)險相對較小的項目比較合適，一個極端的情況是me-too藥物。如果靶點已經(jīng)確證，只要你堅持肯定能找到一個能上市藥物。當然如果你要是Roy Vagelos新靶點也可以用這個策略。
另一個則主張廣種薄收，即所謂的kill the losers。這個學(xué)派認為既然我們無法在早期項目中判斷成功可能，那應(yīng)該最大程度多元化項目選擇，然后嚴密關(guān)注哪些項目隨著數(shù)據(jù)積累會逐漸勝出。不僅靶點要多元化，機理范疇也要多元化。以抗癌為例，策略可以分成直接殺死腫瘤細胞或通過改變環(huán)境間接殺死腫瘤。這又可以細分為細胞毒、靶向療法、激素療法、血管生成、腫瘤代謝、表觀遺傳、免疫療法等。這個策略的關(guān)鍵是需要終止項目的時候不能心慈手軟，否則總投入很快就要超過任何人的承受能力。未知越多的領(lǐng)域這個策略就越重要，極端情況如果臨床前數(shù)據(jù)根本無法預(yù)測臨床表現(xiàn)那么每個項目都只能到臨床試一下。
著名的棒球選手Ted Williams把他的擊球區(qū)細分成很多區(qū)域，他知道自己對每個區(qū)來球的命中率，當然也要考慮球速、旋轉(zhuǎn)、比分情況、天氣等其它因素。新藥也類似，化合物質(zhì)量、生物途徑、疾病領(lǐng)域、治療modality、與標準療法比較等多方面因素影響其成功率。隨著數(shù)據(jù)的積累如同棒球投出后逐漸進入Williams的擊球區(qū)，無論你相信kill the losers還是pick the winners你都得對擊中這個來球的可能性有個準確的判斷。
所以深層次上看這兩個策略需要的技能是非常類似的。優(yōu)秀的drug hunter不會被表面的繁榮所迷惑，但也不會忽視任何真正進展，哪怕是微小的進展。好比要從山腳下一堆巨石中找出一塊搬到山上，老師傅對哪塊有了一絲松動會很敏感。而經(jīng)驗不足的人則相信人多的那個山坡下每塊石頭都容易搬。
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