環狀RNA研究的歷史？環狀RNA主要有哪些類型及主要特征有哪些？這些知識你知道？
發布時間：
2021-12-24
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環狀RNA的定義是什么？
circRNAs（Circular RNAs，環形RNA分子）是一類不具有5' 末端帽子和3' 末端poly(A)尾巴、并以共價鍵形成環形結構的非編碼RNA分子。
環狀RNA研究的歷史？
1971年。研究者在馬鈴薯紡錘塊莖病的研究中，發現類病毒（Viroids）能侵染植株并導致死亡。與病毒不同的是，類病毒沒有蛋白質外殼包被，基因組是單鏈、閉合、RNA分子。
1979年洛克菲勒大學的Hsu和Coca-Prados在電子顯微鏡下觀察到的真核細胞細胞質中觀測到環狀RNA的存在。
1993年在小鼠精子決定基因Sry中發現環狀轉錄。
2006年在果蠅中發現來自于Muscleblind的未知環狀轉錄本。
2012年，Salzman通過RNA-Seq方法首次報道了~80個環狀RNA。至此借助于高通量測序技術，環狀RNA(circular RNA)驗明正身進入科研視界。大量的circRNA分子被相繼發現，Jeck 等在人類成纖維細胞中檢測出了高達 25000 多種的circRNA；而Memczak等通過RNA-seq 數據結合人白細胞數據庫鑒定出 1950種人類circRNA、1903種小鼠circRNA (其中81種與人類circRNA相同) 和724種線蟲circRNA。雖然circRNA大規模研究時間不長，但重量級文章陸續在NSC等期刊上發表，研究熱潮已然升起。
環狀RNA主要有哪些類型？
目前發現的circRNA主要來源于基因外顯子，但多項研究也表明circRNA的類型比想象的要復雜，可以來自基因組上多種基因結構。
同一基因位置可以產生不同類型的環狀RNA
環狀的RNA主要特征有哪些？
(1)circRNA由特殊的可變剪切產生，大量存在于真核細胞的細胞質中，但少部分內含子來源的circRNA則存在于核酸內，具有一定的組織、時序和疾病特異性;
(2)廣泛存在于人體細胞中，有時甚至超過它們線性異構體的10倍之多;
(3)與傳統的線型RNA(linear RNA，含5＇和3＇末端)不同，circRNA分子呈封閉環狀結構，不易被核酸外切酶RNaseR降解，比線性RNA更穩定;
(4)具有高度保守性，部分具有快速的進化性改變;
(5)大多數來源于外顯子，少部分由內含子直接環化形成;
(6)部分circRNA分子含miRNA應答元件(miRNAresponse element，MRE)，可充當競爭性內源RNA(competing endogenousRNA，ceRNA)，與miRNA結合，在細胞中起到miRNA海綿的作用，進而解除miRNA對其靶基因的抑制作用，上調靶基因的表達水平;
(7)可以翻譯成蛋白質，但大部分是非編碼RNA。
環狀RNA的形成機制是什么？
circRNA通過非經典剪接方式進行反向剪接形成。一種模型認為pre-RNA 的轉錄過程中由于RNA發生了部分折疊，拉近了原本非相鄰的外顯子，從而發生了外顯子跳躍( exon skipping ) ，使得被跨越的區域形成了環形RNA中間體，進一步通過套索剪接形成由外顯子構成的環形RNA分子。另一種模型認為，位于內含子區域的反向互補序列導致了內含子區域配對介導反向剪接從而形成環形RNA分子。
環狀RNA的生物功能有哪些？
A、circRNA順式調控親本基因的表達。一方面，circRNA可以與RNA結合蛋白相互結合影響親本基因mRNA的表達。另一方面，環狀RNA形成過程中內含子間競爭性互補配對可以與線性RNA之間達成一種平衡，影響mRNA的表達，甚至蛋白翻譯。
環狀RNA的3類可變環化模式
環狀RNA調控親本（parental）基因的3類模式
B、環狀RNA發揮競爭性內源RNA——ceRNA的作用吸附microRNA
2013年，兩個研究團隊在nature雜志上發文報道，CDR1基因起源的環狀RNA（ciRS-7）可以結合吸附miR-7，從而降低miR-7的活性，間接上調miR-7相關靶基因的表達。由于環狀RNA的穩定性，在機體內潛在對microRNA的吸附能力要強于線性的mRNA和lncRNA。
含內含子序列的環狀RNA(ciRNA、EIciRNA)一般常駐細胞核內，調節基因的轉錄。一個典型的案例：來源于ANKRD52基因第二個內含子區域的circRNA ci-ankrd52依賴于和該基因共同的RNA序列（橙色部分）來避免與內含子索套脫支。ci-ankrd52主要在細胞核中積累，并促進RNAPol II對ANKRD52基因的轉錄。
C、作為疾病的生物標注物？
環狀RNA有較強的組織表達特異性，研究發現cANRIL 是一個從INK4A0ARF反義轉錄本，cANRIL的表達可能與INK4/ARF的轉錄和心血管硬化疾病風險相關。另外，研究人員發現has_circ_002059在胃癌中表達下調，是一個潛在的胃癌診斷的biomarker。黃勝林團隊對肝癌細胞外泌體circRNA測序發現，circRNA在外泌體中大量富集且于正常細胞相比差異很大，同時血清中腫瘤circRNAs的富集程度甚至與腫瘤的大小有關。表明環狀RNA是未來疾病診斷和治療的潛在靶點。
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