開發(fā)新的癌癥療法依靠于全新的可視化DNA修復技術
發(fā)布時間：
2021-12-30
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人體由數(shù)萬億個細胞組成，每一個人源細胞每天都要遭受超過1萬個DNA損傷。如果細胞無法修復這些損傷，那么它們將是災難性的，但一種探測和修復基因損傷的非常精密的機制正在發(fā)揮作用，以防止DNA突變和癌癥等疾病。與機器學習應用于高通量顯微鏡的幫助下,在其他技術,研究員芭芭拉·馬丁內(nèi)斯,新陳代謝和細胞信號組的成員由Alejo Efeyan國家癌癥研究中心(CNIO),連同勞爾Mostoslavsky和他的團隊從馬薩諸塞州總醫(yī)院(美國波士頓)已經(jīng)成功地將DNA修復機制的細節(jié)可視化，并確定了新的修復蛋白質(zhì)。這些研究結(jié)果是在波士頓設計的，在波士頓和馬德里之間開發(fā)的，本周發(fā)表在《細胞報告》(Cell Reports)上，可能有助于開發(fā)新的癌癥療法。
馬丁內(nèi)斯解釋說，一旦出現(xiàn)DNA損傷，比如DNA雙鏈斷裂，細胞就會啟動一種名為DNA損傷反應的機制，就像“呼叫緊急服務”一樣。蛋白質(zhì)迅速結(jié)合受損的DNA，發(fā)送警報信號，這些信號將被其他專門修復受損的蛋白質(zhì)識別。
化療的目的是通過誘導DNA損傷來殺死腫瘤細胞，從而導致癌細胞崩潰和死亡。“通過了解DNA損傷是如何發(fā)生和修復的，我們將更多地了解癌癥是如何發(fā)展的，以及我們?nèi)绾螌顾?rdquo;任何關于DNA修復的新發(fā)現(xiàn)都將有助于開發(fā)更好的癌癥療法，同時保護我們健康的細胞，”馬丁內(nèi)斯說。
研究人員開發(fā)了一種新的方法，在CNIO共焦單元設計的機器學習分析方法的幫助下，可以以前所未有的細節(jié)和精度分析這一過程。“到目前為止，追蹤DNA修復動力學的一個限制因素是無法處理和分析由顯微鏡拍攝的圖像產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)。”
研究人員使用了高通量顯微鏡技術，可以在誘導基因損傷后獲取數(shù)千張細胞照片。在第一階段，他們將300多種不同的蛋白質(zhì)引入細胞，并在一個單一的實驗中評估它們是否會隨著時間的推移干擾DNA修復。這項技術已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了九種與DNA修復有關的新蛋白質(zhì)。
但是作者們決定更進一步，在產(chǎn)生基因損傷后目測這300種蛋白質(zhì)。為了做到這一點，他們采用了一種經(jīng)典的DNA微輻照技術——用紫外激光破壞DNA——首次大規(guī)模使用，并分析了研究的300種蛋白質(zhì)的行為。
“我們發(fā)現(xiàn)，許多蛋白質(zhì)會粘附在受損的DNA上，而另一些則恰恰相反:它們會遠離受損的DNA。DNA修復蛋白質(zhì)的一個共同特征是，它們要么與受損DNA結(jié)合，要么將自身從受損DNA中移除，從而使修復蛋白質(zhì)補充到受損DNA中。這兩種現(xiàn)象都是相關的”。
發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)之一是PHF20。作者發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)在損傷后幾秒鐘內(nèi)就會離開損傷部位，以促進53BP1的補充，53BP1是一種對DNA修復至關重要的蛋白質(zhì)。沒有PHF20的細胞不能正確修復DNA，并且比正常細胞對輻射更敏感，這表明PHF20對DNA修復很重要。
這些技術為研究DNA修復和操縱DNA提供了新的機會。“一個優(yōu)勢是，這兩個平臺都非常通用，可以用來發(fā)現(xiàn)影響DNA修復的新基因或化學化合物。通過使用能夠直接顯示DNA修復過程的技術，我們在最短的時間內(nèi)評估了數(shù)百種蛋白質(zhì)。”
這項工作得到了西班牙科學與創(chuàng)新部、卡洛斯三世衛(wèi)生研究所、美國國立衛(wèi)生研究院、瑪麗·居里聯(lián)合基金FP7、馬薩諸塞州總醫(yī)院、歐洲研究委員會和加拿大自然科學與工程研究委員會的資助。
參考資料，文章標題
Assessing kinetics and recruitment of DNA repair factors using high content screens
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