癌癥細(xì)胞復(fù)發(fā)的原因是什么？腫瘤病灶已消失癌癥還會(huì)復(fù)發(fā)？
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2022-01-06
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癌癥細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是一系列連續(xù)的復(fù)雜生物過(guò)程，惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤位置經(jīng)血液循環(huán)擴(kuò)散到遠(yuǎn)處，并在轉(zhuǎn)移位置增殖，導(dǎo)致重要器官衰竭。在過(guò)去的十年間，已經(jīng)被深入探索和研究。
然而，癌癥復(fù)發(fā)的原因卻仍然未知。為什么影像學(xué)檢查顯示腫瘤病灶已經(jīng)消失，癌癥還會(huì)復(fù)發(fā)？腫瘤細(xì)胞是如何躲避癌癥治療的攻擊，又是如何逃脫影像的監(jiān)測(cè)？經(jīng)過(guò)“漫長(zhǎng)”的時(shí)間等待，它又如何重新增殖聚集，變成看得見(jiàn)的腫瘤病灶？
什么是腫瘤休眠
癌癥一直被認(rèn)為是迅速增長(zhǎng)或是失控的。但事實(shí)并不是這樣，新的證據(jù)表明，癌癥是使用“加速器”或“剎車(chē)”來(lái)生存的。如果將前列腺癌的腫瘤進(jìn)展情況繪制下來(lái)，會(huì)看到這樣的一條曲線(xiàn)[1]。
這表明，經(jīng)過(guò)外科手術(shù)或放化療等治療之后，在一段時(shí)間內(nèi)，患者通常沒(méi)有任何癥狀，使用常用的診斷工具也無(wú)法檢測(cè)到腫瘤，腫瘤病灶以微轉(zhuǎn)移灶的形式存在[2]。我們可以理解為腫瘤細(xì)胞“睡著了”，這被稱(chēng)為腫瘤休眠，是腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期。
臨床上的腫瘤休眠在許多癌癥類(lèi)型中都是非常常見(jiàn)的，如乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤及B細(xì)胞淋巴瘤[3]。
腫瘤細(xì)胞為什么要休眠？
散播腫瘤細(xì)胞離開(kāi)原發(fā)病灶，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，將會(huì)經(jīng)歷一場(chǎng)漫長(zhǎng)又充滿(mǎn)挑戰(zhàn)的“旅行”。不但要面對(duì)免疫系統(tǒng)的攻擊，還要經(jīng)歷各種抗腫瘤治療的干擾，而實(shí)際上大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都會(huì)被免疫系統(tǒng)消滅。此外，散播腫瘤細(xì)胞還有一項(xiàng)非常艱巨的任務(wù)，就是要入侵遠(yuǎn)端器官并形成轉(zhuǎn)移。
為了迎接這些挑戰(zhàn)，腫瘤細(xì)胞的休眠至關(guān)重要。有研究報(bào)道，傳統(tǒng)的化療對(duì)于快速的增殖細(xì)胞有效，對(duì)于休眠細(xì)胞效果不佳[4]。更重要的是，在休眠期間，癌細(xì)胞會(huì)進(jìn)行基因重塑，為抵抗免疫系統(tǒng)的攻擊以及適應(yīng)遠(yuǎn)處新環(huán)境做好準(zhǔn)備。
腫瘤細(xì)胞如何發(fā)生休眠？
腫瘤休眠可以導(dǎo)致腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤休眠通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)。
A 細(xì)胞休眠
腫瘤細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，不會(huì)進(jìn)入正常的細(xì)胞增殖周期。
B 血管生成休眠
腫瘤細(xì)胞缺乏血管生成能力，腫瘤生長(zhǎng)受到限制。
C 免疫休眠
免疫系統(tǒng)通過(guò)消除，平衡或逃避來(lái)控制腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞在平衡狀態(tài)下進(jìn)入休眠狀態(tài)。
D 其他
表觀遺傳改變、腫瘤微環(huán)境、腫瘤干細(xì)胞、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和miRNA也可能涉及腫瘤休眠。通過(guò)癌癥治療引起的腫瘤微環(huán)境的改變，可以通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)或免疫細(xì)胞相互作用介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入，維持和退出休眠過(guò)程。
休眠的腫瘤細(xì)胞如何再次激活
找到適宜腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的沃土
轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的雙向相互作用對(duì)于休眠腫瘤細(xì)胞的再次激活以及誘導(dǎo)上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程形成大體轉(zhuǎn)移是必不可少的。
適宜腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境是散播腫瘤細(xì)胞能夠成功轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官的前提條件，對(duì)于散播腫瘤細(xì)胞的存活、維持以及再次激活起著關(guān)鍵作用。它的形成包括了炎癥、免疫抑制、血管生成/血管通透性、親器官性，淋巴管生成以及細(xì)胞的重新編程[5]。
此外，有研究表示，血管周邊生態(tài)環(huán)境中新血管的形成也會(huì)導(dǎo)致休眠腫瘤細(xì)胞的再次激活，從而形成轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)。
賦予腫瘤細(xì)胞重新啟動(dòng)的能力
上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程就像二元開(kāi)關(guān)一樣，使癌細(xì)胞以上皮或間質(zhì)狀態(tài)存在。當(dāng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)狀態(tài)時(shí)，就具備了啟動(dòng)能力，使其能夠侵入并轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官。
在靶器官中，播散的癌細(xì)胞遇到抑制性信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，從而進(jìn)行休眠。EMT調(diào)控蛋白Twist1的表達(dá)降低，會(huì)使癌細(xì)胞經(jīng)歷間質(zhì)—上皮轉(zhuǎn)化過(guò)程，通過(guò)恢復(fù)癌細(xì)胞的上皮特征從而幫助腫瘤的復(fù)發(fā)或再次激活。
如何治療休眠腫瘤
腫瘤的休眠和再次激活是腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。而處于休眠的癌細(xì)胞代謝失活，不太可能被常規(guī)化療殺死。基于腫瘤的休眠理論，大多數(shù)研究人員提倡腫瘤的維持治療，即以小劑量持續(xù)用藥方式為特點(diǎn)的節(jié)拍化療來(lái)控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[6]。不同于常規(guī)化療的大劑量細(xì)胞毒性藥物短時(shí)間作用于腫瘤，維持治療主要以小劑量細(xì)胞毒性藥物、抗血管生成藥物、腫瘤疫苗和內(nèi)分泌激素等長(zhǎng)期作用于機(jī)體，以抑制機(jī)體殘存的腫瘤，細(xì)胞復(fù)燃和疾病進(jìn)展。
休眠的腫瘤細(xì)胞常常需要依賴(lài)表觀遺傳調(diào)節(jié)物、免疫細(xì)胞激活、逃避生長(zhǎng)抑制、血管生態(tài)環(huán)境等諸多“幫手“來(lái)幫助其維持休眠狀態(tài)。因此，通過(guò)靶向轉(zhuǎn)移性細(xì)胞自主功能和負(fù)責(zé)休眠及存活機(jī)制的抑制轉(zhuǎn)移治療藥物，將成為預(yù)防微小殘留疾病的新機(jī)會(huì)。由于撒播的腫瘤細(xì)胞高度依賴(lài)于信號(hào)傳導(dǎo)，因此靶向這些途徑可能有助于提高治療效率及控制轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。
并且，最新研究顯示，一些非甾體類(lèi)抗炎藥物可以阻止休眠的腫瘤細(xì)胞“醒來(lái)”。如果可以得到進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)，相信很快就能夠提供特異性靶向休眠腫瘤細(xì)胞的治療。讓我們拭目以待！
參考文獻(xiàn)
[2] 劉靜文, 劉紅利. 腫瘤休眠機(jī)制[J]. 國(guó)際腫瘤學(xué)雜志, 2015, 42(9):675-678.
[3] Wang S H, Lin S Y. Tumor dormancy: potential therapeutic target in tumor recurrence and metastasis prevention[J]. Experimental Hematology & Oncology, 2013, 2(1):29.
[4] Yadav A S, Pandey P R, Butti R, et al. The Biology and Therapeutic Implications of Tumor Dormancy and Reactivation.[J]. Frontiers in Oncology, 2018, 8.
[5] Liu Y, Cao X. Characteristics and Significance of the Pre-metastatic Niche[J]. Cancer Cell, 2016, 30(5):668.
[6] André N, Carré M, Pasquier E. Metronomics: towards personalized chemotherapy?[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2014, 11(7):413.
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