從皮膚或血細胞中制造干細胞來替代動物模型中死亡的光感受器
發(fā)布時間：
2022-01-12
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研究人員發(fā)現(xiàn)了一種直接將皮膚細胞重新編程成用于視覺的光敏桿狀感光器的技術。實驗室制造的桿狀體使失明的老鼠能夠在細胞移植到眼睛后探測到光線。這項研究成果發(fā)表在4月15日的Nature雜志上。
到目前為止，研究人員已經通過從皮膚或血細胞中制造干細胞來替代動物模型中死亡的光感受器，研究人員先將這些干細胞編程成光感受器，然后將其移植到眼睛的后部。在這項新的研究中，科學家們表示，有可能跳過干細胞這個中間步驟，直接將皮膚細胞重新編程為感光細胞，以便移植到視網膜上。
"這是第一項表明直接化學變成可以產生視網膜樣細胞的研究，這給了我們一個治療年齡相關性黃斑變性等視網膜疾病引起的光感受器喪失的更快的新策略。"NEI神經生物學、神經退化和修復實驗室資深研究員Anand Swaroop博士說道，該實驗室主要對重組桿狀感光細胞的基因表達特征分析。"最直接的好處是能夠快速建立疾病模型，這樣我們就可以研究疾病的機制。新策略還將幫助我們設計更好的細胞替代方法。"
在過去的十年里，科學家們對誘導多能干細胞(iPS)的研究產生了濃厚的興趣。誘導多能干細胞是在實驗室里從成人細胞而不是胎兒組織中培育出來的干細胞，可以用來制造幾乎任何類型的替代細胞或組織。但是，ips細胞重編程過程可能需要6個月的時間才能使細胞或組織為移植做好準備。相比之下，本研究中描述的直接重編程僅在10天內就將皮膚細胞誘導成可移植的功能性感光細胞。研究人員用老鼠和人類的皮膚細胞在老鼠的眼睛上演示了他們的技術。
該研究的首席研究員、CIRC醫(yī)療公司和視網膜創(chuàng)新中心的首席執(zhí)行官兼總裁、醫(yī)學博士Sai Chavala說："我們的技術直接從皮膚細胞進入感光細胞，而不需要中間的干細胞。" Chavala也是德克薩斯州KE眼科中心的視網膜服務部門主任，同時也是德克薩斯基督教大學和北德克薩斯大學健康科學中心醫(yī)學院(UNTHSC)的外科教授。
直接重編程的過程包括將皮膚細胞浸泡在五種小分子化合物的混合物中，這五種化合物一起通過化學方式介導與桿狀光感受器細胞命運相關的分子通路，產生的桿狀光感受器在外觀和功能上可以模仿天然桿狀物。
研究人員進行了基因表達譜分析，結果表明新細胞表達的基因與真桿狀光感受器表達的基因相似。與此同時，與皮膚細胞功能相關的基因被下調。
研究人員將這些細胞移植到患有視網膜退化的小鼠體內，然后測試它們的瞳孔反射，這是一種測量移植后光感受器功能的方法。在弱光條件下，瞳孔的收縮取決于視桿感受器的功能。在移植后的一個月內，14只(43%)動物中有6只在低光照條件下表現(xiàn)出強烈的瞳孔收縮，而未接受治療的對照組則沒有一只有反應。
此外，與沒有瞳孔反應和未進行對照的小鼠相比，有瞳孔收縮的小鼠明顯更有可能尋找黑暗空間并逗留。對黑暗空間的偏好是一種需要視覺的行為，反映了老鼠尋找安全、黑暗的地方的自然傾向。
這項研究的第一作者、UNTHSC的研究科學家Biraj Mahato博士說："即使是患有嚴重的視網膜退化，存活的光感受器很少的老鼠，對移植也有反應。這些發(fā)現(xiàn)表明，所觀察到的改善是由于實驗室制造的光感受器，而不是支持宿主現(xiàn)有的健康光感受器的輔助作用。"
移植后3個月，免疫熒光研究證實了實驗室制造的光感細胞的存活，以及它們與視網膜內神經元的突觸連接。進一步的研究需要優(yōu)化方案，以增加功能性移植光感細胞的數量。
重要的是，研究人員弄清了這種直接的重新編程是如何在細胞水平上進行調節(jié)的。這些發(fā)現(xiàn)將幫助研究人員不僅將這項技術應用于視網膜，而且應用于許多其他類型的細胞。如果這種直接轉化的效率可以提高，這可能會大大減少開發(fā)潛在的細胞治療產品或疾病模型所需的時間。
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