蛋白質(zhì)CSDE1協(xié)調(diào)引發(fā)皮膚細(xì)胞衰老最終起到了抑制腫瘤抗癌作用為治療提供新靶點(diǎn)

發(fā)布時(shí)間：

2022-01-14

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CSDE1協(xié)調(diào)了引發(fā)皮膚細(xì)胞衰老的一系列事件，最終起到了抑制腫瘤形成的抗癌防火墻的作用。這些發(fā)現(xiàn)可能為治療這種疾病提供新的治療靶點(diǎn)。

　　巴塞羅那科學(xué)技術(shù)研究所基因組調(diào)控中心(CRG)研究人員的研究揭示了分子機(jī)制的重要新見(jiàn)解，這些分子機(jī)制支撐著人體對(duì)皮膚癌發(fā)展的自然防御。這些發(fā)現(xiàn)為皮膚癌在細(xì)胞水平上的行為提供了新的線索，也為治療這種疾病提供了新的治療靶點(diǎn)。

　　“我們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)CSDE1坐標(biāo)一個(gè)復(fù)雜事件的連鎖反應(yīng),使皮膚細(xì)胞衰老,明顯降低其功能沒(méi)有致人死亡,”羅薩里奧阿沃利奧正說(shuō),博士,誰(shuí)是第一個(gè)團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)表在《細(xì)胞》的作者報(bào)告,和他的博士后研究員提交的時(shí)間點(diǎn)。“由此產(chǎn)生的細(xì)胞起到了抵御癌癥的防火墻作用，抑制了腫瘤的形成。”由CRG的Fátima Gebauer博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員在一篇題為“UNR/CSDE1對(duì)致癌基因誘導(dǎo)衰老的轉(zhuǎn)錄后協(xié)調(diào)控制”的論文中報(bào)告了他們的研究。
　　作者寫(xiě)道，致癌轉(zhuǎn)化是一個(gè)多步驟的過(guò)程，但細(xì)胞可以采用對(duì)抗機(jī)制作為對(duì)抗無(wú)限制細(xì)胞增殖的第一道防線。其中一種防御機(jī)制被稱為致癌基因誘導(dǎo)衰老OIS)，他們解釋說(shuō)，這是“一種對(duì)致癌刺激作出反應(yīng)而產(chǎn)生的穩(wěn)定的細(xì)胞周期阻滯”。OIS必須被繞過(guò)才能轉(zhuǎn)化，但對(duì)其建立和繞過(guò)的機(jī)制仍知之甚少，尤其是在轉(zhuǎn)錄后水平上。
　　在其他特征中，衰老包括細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶的雞尾酒分泌，統(tǒng)稱為衰老相關(guān)的分泌表型(SASP)。然而，衰老和SASP與腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系又是復(fù)雜的，該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)說(shuō)道。
　　在他們的研究中，CRG的研究人員和同事們從老鼠身上收集了角質(zhì)形成細(xì)胞——表皮中最豐富的一種皮膚細(xì)胞。角化細(xì)胞可引起各種類型的皮膚癌，包括基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌，這是所有人類癌癥中最常見(jiàn)的兩種類型。該小組在實(shí)驗(yàn)中引入了導(dǎo)致癌癥形成的基因，從而誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)含有E1 (CSDE1)的冷休克蛋白結(jié)構(gòu)域的水平被耗盡時(shí)，細(xì)胞就不會(huì)衰老，而成為不朽的，這是癌癥發(fā)展的一個(gè)必要步驟。科學(xué)家們寫(xiě)道:“CSDE1的缺失導(dǎo)致了衰老旁路，細(xì)胞永生和轉(zhuǎn)化，表明了腫瘤抑制的作用。”CSDE1是一種RNA結(jié)合蛋白(RBP)，是一種監(jiān)測(cè)RNA的蛋白質(zhì)，通常在RNA形成后就會(huì)對(duì)其功能產(chǎn)生影響。
　　進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)耗盡csde1的細(xì)胞被植入小鼠皮膚下時(shí)，它們開(kāi)始形成惡性腫瘤。作者發(fā)現(xiàn)這是驚人的，因?yàn)槊恐槐恢委煹睦鲜笤?5到20天內(nèi)都會(huì)發(fā)展成鱗狀細(xì)胞癌，這突出了CSDE1在腫瘤抑制中的重要性。
　　研究人員發(fā)現(xiàn)，CSDE1通過(guò)兩種不同的機(jī)制促進(jìn)腫瘤抑制。CSDE1誘導(dǎo)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和酶的混合物，迫使細(xì)胞進(jìn)入永久生長(zhǎng)停止的狀態(tài)。CSDE1還能阻止YBX1的合成，而YBX1是一種已知的促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和侵襲性的蛋白質(zhì)。
　　作者指出:“無(wú)偏多組學(xué)研究揭示了CSDE1協(xié)同的兩種獨(dú)立分子機(jī)制，以促進(jìn)衰老，穩(wěn)定SASP因子mRNA，抑制YBX1 mRNA翻譯。”“總之，我們表明，CSDE1遵循一種雙支分子機(jī)制，協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)衰老過(guò)程中的細(xì)胞增殖和SASP表達(dá):一方面，CSDE1穩(wěn)定SASP因子mrna，另一方面，它抑制促癌RBP YBX1的翻譯。這些數(shù)據(jù)表明，CSDE1是對(duì)抗持續(xù)癌基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄后介質(zhì)。
　　作者表示，這項(xiàng)研究結(jié)果令人驚訝，因?yàn)镃SDE1之前被認(rèn)為與癌癥的形成有關(guān)，而不是抑制癌癥。由Gebauer領(lǐng)導(dǎo)的同一小組先前的研究發(fā)現(xiàn)，CSDE1促進(jìn)黑色素瘤轉(zhuǎn)移的形成，黑色素瘤是一種不太常見(jiàn)但最具侵襲性的皮膚癌。其他研究表明，CSDE1與多種癌癥中的腫瘤增殖有關(guān)。
　　“CSDE1在很大程度上是‘博士。蛋白質(zhì)的化身先生和化身先生。它具有不可預(yù)測(cè)的雙重性質(zhì)，這取決于它被發(fā)現(xiàn)在什么類型的細(xì)胞和組織中，”Gebauer說(shuō)，他是CRG基因調(diào)控、干細(xì)胞和癌癥研究項(xiàng)目的代理協(xié)調(diào)員和該研究的資深作者。“我們不知道為什么這種蛋白質(zhì)在某些情況下會(huì)導(dǎo)致癌癥，而在另一些情況下會(huì)抑制癌癥。探索這一現(xiàn)象的根本原因?qū)?duì)發(fā)現(xiàn)新的、更個(gè)性化的癌癥治療方法具有重要意義。”
　　一種解釋CSDE1表現(xiàn)不同的可能理論是，正常的皮膚細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞都有稍微不同的蛋白質(zhì)變體，這些蛋白質(zhì)以不同的方式影響更廣泛的分子機(jī)制。“破解CSDE1成為腫瘤抑制因子或癌蛋白的原因?qū)⑹俏磥?lái)研究的目標(biāo)，”作者指出。
　　這項(xiàng)研究是少數(shù)幾個(gè)研究rna結(jié)合蛋白在建立細(xì)胞衰老過(guò)程中的作用的研究之一，這是癌癥研究的一個(gè)重要的新前沿。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為rna結(jié)合蛋白是細(xì)胞用于一般家務(wù)的通用分子，它們不能被靶向治療。越來(lái)越清楚的是，事實(shí)并非如此，而且這個(gè)新興領(lǐng)域?qū)斫馊祟惣膊≈陵P(guān)重要。”Gebauer總結(jié)道。