未來低溫電鏡技術(shù)和結(jié)構(gòu)-序列算法的改進(jìn)能更快地識別抗體而不需要對B細(xì)胞進(jìn)行DNA測

發(fā)布時間：

2022-01-20

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斯克里普斯研究所開發(fā)的一種新方法使用冷凍電鏡技術(shù)，更快地識別用于疫苗開發(fā)的抗體。在這個例子中，算法從數(shù)據(jù)庫中篩選了大約100,000到1,000,000個可能的抗體序列，以確定序列(左)與在cryoEM圖像(透明灰色表面)中觀察到的抗體最匹配

　　斯克里普斯研究所的科學(xué)家們發(fā)明了一種新方法，可以在對疫苗接種或感染的免疫反應(yīng)中識別出特定的抗體，相比傳統(tǒng)方法所需的時間，新方法相當(dāng)節(jié)能。
　　斯克里普斯研究所開發(fā)的一種新方法使用冷凍電鏡技術(shù)，更快地識別用于疫苗開發(fā)的抗體。在這個例子中，算法從數(shù)據(jù)庫中篩選了大約100,000到1,000,000個可能的抗體序列，以確定序列(左)與在cryoEM圖像(透明灰色表面)中觀察到的抗體最匹配。

　　斯克里普斯研究中心的科學(xué)家們發(fā)明了一種方法，或許可以縮短現(xiàn)代疫苗開發(fā)的一大步。
　　這些研究人員的工作發(fā)表在當(dāng)?shù)貢r間2022年1月19日的《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）雜志上，他們表明，他們可以使用高分辨率、低溫電子顯微鏡(cryoo -EM)快速描述疫苗或感染引發(fā)的抗體，這些抗體在原子水平上與病毒上的目標(biāo)結(jié)合。
　　該研究的資深作者、斯克里普斯研究所綜合結(jié)構(gòu)和計(jì)算生物學(xué)教授 Andrew Ward博士說:“COVID-19大流行凸顯了對強(qiáng)大和快速的疫苗和抗病毒技術(shù)的需求。我們很樂觀地認(rèn)為，我們的新方法將通過大大簡化抗體發(fā)現(xiàn)來幫助滿足這一需求。”
　　“傳統(tǒng)上，識別對病毒有用的抗體需要對產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞進(jìn)行費(fèi)力的分類和測試，以找到正確的抗體——這個過程需要幾個月的時間，”博士后研究助理和該研究的第一作者Aleksandar Antanasijevic博士說。
　　“有了這種新方法，我們可以在大約10天的時間里，從從受感染或免疫的患者的血樣采集到識別所有引起的感興趣的抗體，”該研究的共同第一作者、工作人員科學(xué)家Charles Bowman補(bǔ)充說。
　　研究人員的成就部分得益于最近低溫電子顯微鏡技術(shù)的改進(jìn)。低溫電子顯微鏡是一種利用電子束照射遠(yuǎn)低于普通光學(xué)顯微鏡的目標(biāo)并為其成像的技術(shù)。例如，在8月份發(fā)表在《自然通訊》(Nature Communications)雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員使用高分辨率低溫電子顯微鏡(cryo-EM)快速、精確地繪制出恒河猴體內(nèi)的抗體與HIV包膜蛋白合成版本結(jié)合的位置，這些合成版本正在被開發(fā)用于潛在的HIV疫苗。
　　在這項(xiàng)新研究中，該團(tuán)隊(duì)將這一研究方向進(jìn)一步推進(jìn)。他們采用了一種“結(jié)構(gòu)-序列”的計(jì)算機(jī)算法，可以將通過低溫電子顯微鏡確定的抗體結(jié)構(gòu)與產(chǎn)生該結(jié)構(gòu)的DNA序列聯(lián)系起來。為此，他們從猴子身上組裝了一個包含所有抗體編碼DNA序列的文庫——通過快速批量測序動物淋巴結(jié)中產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞的遺傳物質(zhì)獲得。將該算法應(yīng)用于低溫電鏡數(shù)據(jù)和抗體序列庫，科學(xué)家可以可靠地將低溫電鏡圖像中感興趣的抗體與序列數(shù)據(jù)庫中定義的唯一抗體進(jìn)行匹配。

　　研究人員表示，他們可以通過使用序列數(shù)據(jù)復(fù)制這種獨(dú)特的“單克隆”抗體，并用低溫電鏡驗(yàn)證抗體與原始成像的抗體以相同的方式結(jié)合，從而確認(rèn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。
　　科學(xué)家們現(xiàn)在正在改進(jìn)他們的技術(shù)，以優(yōu)化其速度和可用性，并將其應(yīng)用于幾個領(lǐng)域:快速評估人類抗體對實(shí)驗(yàn)性艾滋病毒疫苗的反應(yīng);開發(fā)針對自身免疫性疾病的抗體阻斷療法;并發(fā)現(xiàn)能夠治療細(xì)胞上的其他蛋白質(zhì)目標(biāo)的抗體。
　　他們預(yù)計(jì)，未來低溫電鏡技術(shù)和結(jié)構(gòu)-序列算法的改進(jìn)，將使僅使用高分辨率結(jié)構(gòu)圖像就能更快地識別抗體，而不需要對B細(xì)胞進(jìn)行DNA測序。
　　Antanasijevic說:“這種從結(jié)構(gòu)到序列的方法在免疫學(xué)和其他領(lǐng)域有很大的潛力。我們設(shè)想有一天可以用它來研究蛋白質(zhì)之間的相互作用，例如，發(fā)現(xiàn)特定蛋白質(zhì)的結(jié)合伙伴。”
　　From structure to sequence: Antibody discovery using cryoEM