未來低溫電鏡技術(shù)和結(jié)構(gòu)-序列算法的改進(jìn)能更快地識(shí)別抗體而不需要對(duì)B細(xì)胞進(jìn)行DNA測(cè)

發(fā)布時(shí)間：

2022-01-20

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斯克里普斯研究所開發(fā)的一種新方法使用冷凍電鏡技術(shù)，更快地識(shí)別用于疫苗開發(fā)的抗體。在這個(gè)例子中，算法從數(shù)據(jù)庫中篩選了大約100,000到1,000,000個(gè)可能的抗體序列，以確定序列(左)與在cryoEM圖像(透明灰色表面)中觀察到的抗體最匹配

　　斯克里普斯研究所的科學(xué)家們發(fā)明了一種新方法，可以在對(duì)疫苗接種或感染的免疫反應(yīng)中識(shí)別出特定的抗體，相比傳統(tǒng)方法所需的時(shí)間，新方法相當(dāng)節(jié)能。
　　斯克里普斯研究所開發(fā)的一種新方法使用冷凍電鏡技術(shù)，更快地識(shí)別用于疫苗開發(fā)的抗體。在這個(gè)例子中，算法從數(shù)據(jù)庫中篩選了大約100,000到1,000,000個(gè)可能的抗體序列，以確定序列(左)與在cryoEM圖像(透明灰色表面)中觀察到的抗體最匹配。

　　斯克里普斯研究中心的科學(xué)家們發(fā)明了一種方法，或許可以縮短現(xiàn)代疫苗開發(fā)的一大步。
　　這些研究人員的工作發(fā)表在當(dāng)?shù)貢r(shí)間2022年1月19日的《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）雜志上，他們表明，他們可以使用高分辨率、低溫電子顯微鏡(cryoo -EM)快速描述疫苗或感染引發(fā)的抗體，這些抗體在原子水平上與病毒上的目標(biāo)結(jié)合。
　　該研究的資深作者、斯克里普斯研究所綜合結(jié)構(gòu)和計(jì)算生物學(xué)教授 Andrew Ward博士說:“COVID-19大流行凸顯了對(duì)強(qiáng)大和快速的疫苗和抗病毒技術(shù)的需求。我們很樂觀地認(rèn)為，我們的新方法將通過大大簡化抗體發(fā)現(xiàn)來幫助滿足這一需求。”
　　“傳統(tǒng)上，識(shí)別對(duì)病毒有用的抗體需要對(duì)產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞進(jìn)行費(fèi)力的分類和測(cè)試，以找到正確的抗體——這個(gè)過程需要幾個(gè)月的時(shí)間，”博士后研究助理和該研究的第一作者Aleksandar Antanasijevic博士說。
　　“有了這種新方法，我們可以在大約10天的時(shí)間里，從從受感染或免疫的患者的血樣采集到識(shí)別所有引起的感興趣的抗體，”該研究的共同第一作者、工作人員科學(xué)家Charles Bowman補(bǔ)充說。
　　研究人員的成就部分得益于最近低溫電子顯微鏡技術(shù)的改進(jìn)。低溫電子顯微鏡是一種利用電子束照射遠(yuǎn)低于普通光學(xué)顯微鏡的目標(biāo)并為其成像的技術(shù)。例如，在8月份發(fā)表在《自然通訊》(Nature Communications)雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員使用高分辨率低溫電子顯微鏡(cryo-EM)快速、精確地繪制出恒河猴體內(nèi)的抗體與HIV包膜蛋白合成版本結(jié)合的位置，這些合成版本正在被開發(fā)用于潛在的HIV疫苗。
　　在這項(xiàng)新研究中，該團(tuán)隊(duì)將這一研究方向進(jìn)一步推進(jìn)。他們采用了一種“結(jié)構(gòu)-序列”的計(jì)算機(jī)算法，可以將通過低溫電子顯微鏡確定的抗體結(jié)構(gòu)與產(chǎn)生該結(jié)構(gòu)的DNA序列聯(lián)系起來。為此，他們從猴子身上組裝了一個(gè)包含所有抗體編碼DNA序列的文庫——通過快速批量測(cè)序動(dòng)物淋巴結(jié)中產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞的遺傳物質(zhì)獲得。將該算法應(yīng)用于低溫電鏡數(shù)據(jù)和抗體序列庫，科學(xué)家可以可靠地將低溫電鏡圖像中感興趣的抗體與序列數(shù)據(jù)庫中定義的唯一抗體進(jìn)行匹配。

　　研究人員表示，他們可以通過使用序列數(shù)據(jù)復(fù)制這種獨(dú)特的“單克隆”抗體，并用低溫電鏡驗(yàn)證抗體與原始成像的抗體以相同的方式結(jié)合，從而確認(rèn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。
　　科學(xué)家們現(xiàn)在正在改進(jìn)他們的技術(shù)，以優(yōu)化其速度和可用性，并將其應(yīng)用于幾個(gè)領(lǐng)域:快速評(píng)估人類抗體對(duì)實(shí)驗(yàn)性艾滋病毒疫苗的反應(yīng);開發(fā)針對(duì)自身免疫性疾病的抗體阻斷療法;并發(fā)現(xiàn)能夠治療細(xì)胞上的其他蛋白質(zhì)目標(biāo)的抗體。
　　他們預(yù)計(jì)，未來低溫電鏡技術(shù)和結(jié)構(gòu)-序列算法的改進(jìn)，將使僅使用高分辨率結(jié)構(gòu)圖像就能更快地識(shí)別抗體，而不需要對(duì)B細(xì)胞進(jìn)行DNA測(cè)序。
　　Antanasijevic說:“這種從結(jié)構(gòu)到序列的方法在免疫學(xué)和其他領(lǐng)域有很大的潛力。我們?cè)O(shè)想有一天可以用它來研究蛋白質(zhì)之間的相互作用，例如，發(fā)現(xiàn)特定蛋白質(zhì)的結(jié)合伙伴。”
　　From structure to sequence: Antibody discovery using cryoEM