潰瘍性結腸炎非臨床藥效學模型及其在新藥研究中的應用建議

發(fā)布時間：

2022-06-24

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非臨床研究模型比較成熟，對于小分子和中藥品種，由于沒有明顯種屬特異性，可以采用化學藥物和細菌誘導模型，對于生物制品如單抗，由于存在較強的種屬特異性，可以采用轉基因或基因敲除動物模型，同時需考慮種屬選擇性

　　摘要
　　潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種反復發(fā)作的慢性非特異性炎癥疾病。由于UC病因復雜，發(fā)病環(huán)節(jié)多，治愈難度大，復發(fā)率高，預后較差且增加患結腸癌的風險而被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治疾病之一。
　　臨床常用的治療方法是藥物治療，氨基水楊酸類和糖皮質激素類藥物是UC活動期治療的首選藥物，免疫抑制劑通常用于重癥難治性UC 的治療。
　　近年來，UC治療藥物臨床試驗申請（IND）呈現(xiàn)上升趨勢。非臨床藥效學試驗是支持藥物進入Ⅱ期探索性臨床試驗的重要依據(jù)，而動物模型是非臨床藥效學研究的關鍵因素。目前UC非臨床研究模型比較成熟，近年來隨著轉基因（transgenic，Tg）和基因敲除（knock out，KO）技術的發(fā)展，可以選擇使用各種UC動物模型解決與 UC相關的特定病理生理問題，并對特定成分/途徑相關的候選藥物進行非臨床藥效學評價。
　　本文對目前UC非臨床藥效學模型種類、潛在的病理生理學基礎進行綜述，并根據(jù)各模型特點對其在新藥研發(fā)中的應用提出一些建議，以期為UC藥物非臨床藥效學評價以及UC治療藥物的研發(fā)提供參考。
　　關鍵詞∶
　　潰瘍性結腸炎;藥效學;動物模型;非臨床藥效學評價;轉基因;基因敲除
　　討論：
　　近年來，UC治療藥物臨床試驗申請（IND）呈現(xiàn)上升趨勢。非臨床藥效學試驗作為支持藥物進入I 期探索性臨床試驗的重要依據(jù)，在IND申報中具有舉足輕重的作用。
　　在新藥注冊過程中，申請人作為責任主體，應該重視非臨床藥效學研究，目前在IND 申報中申請人存在一個誤區(qū)，就是重視非臨床安全性研究，忽視非臨床有效性研究，認為新藥的有效性可以完全通過臨床試驗驗證。這種觀點是片面的，在患者人群進行的臨床試驗中（通常為III）Ⅲ期臨床試驗），如果沒有充分的有效性支持，患者沒有足夠的獲益，對參與臨床試驗的受試者具有潛在的風險，也不利于臨床試驗資源的優(yōu)化配置。
　　非臨床研究模型比較成熟，對于小分子和中藥品種，由于沒有明顯種屬特異性，可以采用化學藥物和細菌誘導模型，對于生物制品如單抗，由于存在較強的種屬特異性，可以采用轉基因或基因敲除動物模型，同時需考慮種屬選擇性。總之，非臨床藥效學評價的最終目的是為新藥臨床應用提供依據(jù)，使得有未被滿足的臨床需求的新藥最快上市，滿足患者的需求。