基于異種移植或嵌合的HBV肝細(xì)胞癌小鼠模型構(gòu)建和前沿應(yīng)用現(xiàn)狀

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2022-03-21

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病毒感染可引起世界范圍內(nèi)12%左右癌癥的發(fā)生，每年約有130萬(wàn)例患者死亡。目前一個(gè)重要的瓶頸問(wèn)題就是所有類(lèi)型的腫瘤病毒均缺乏可廣泛使用的體內(nèi)研究HBV模型鼠

　　【摘要】
　　病毒感染可引起世界范圍內(nèi)12%左右癌癥的發(fā)生，每年約有130萬(wàn)例患者死亡。目前一個(gè)重要的瓶頸問(wèn)題就是所有類(lèi)型的腫瘤病毒均缺乏可廣泛使用的體內(nèi)研究HBV模型鼠。肝癌是全球第四大癌癥相關(guān)死亡原因，其中肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占 80%，是最常見(jiàn)的類(lèi)型。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關(guān)的 HCC在我國(guó)尤為嚴(yán)重，占據(jù)所有病例的60%以上。慢性 HBV 感染是發(fā)生肝癌最重要的危險(xiǎn)因素，但目前對(duì)此類(lèi)患者仍缺乏有效治愈手段。
　　因此.明確 HBV與宿主的互作方式及其致瘤機(jī)制是制定臨床治療策略的前提。近幾十年來(lái)，HBV病毒相關(guān)肝癌小鼠模型的建立和應(yīng)用得以不斷發(fā)展，伴隨精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步出現(xiàn)了更多復(fù)雜的新模型和大量研究成果。本綜述回顧分析現(xiàn)有基因工程小鼠和人源化小鼠在此類(lèi)HBV模型的構(gòu)建方法等方面的特點(diǎn)，并進(jìn)一步總結(jié)需應(yīng)用于研究病毒致瘤機(jī)制時(shí)應(yīng)特別注意的適用范圍或優(yōu)缺點(diǎn)。
　　【關(guān)鍵詞語(yǔ)】乙型肝炎病毒,肝細(xì)胞癌小鼠模型,腫瘤病毒致瘤
　　全球每年約有 200萬(wàn)新發(fā)癌癥病例與感染相關(guān)，占全年新發(fā)癌癥病例的15.4%。感染相關(guān)腫瘤在中國(guó)占比約為26.1%.居亞洲之首，積極預(yù)防病原體的感染對(duì)減輕未來(lái)全球癌癥負(fù)擔(dān)將產(chǎn)生重大的積極意義
　　1.致癌病原體中涵蓋了目前公認(rèn)的7 種人類(lèi)腫瘤病毒;HBV、丙型肝炎病毒（hepatitis C vins，HCV）、EB病毒（epstein-barr virus，EBV）、人乳頭瘤病毒（human papillama virus，HPV）、人類(lèi)T淋巴細(xì)胞白血病病毒 Ⅰ型（human T lwmphoeytic leukemia vins type I，HTLV-1）、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病（kaposi'ssarcanaasociatel herpesvirus，KSHV）和最新的 Merkel 細(xì)胞多瘤病毒（Merkel cell palyamavirus，MCPyV），HBV是其中臨床危害最嚴(yán)重的DNA腫瘤病毒。
　　2.在我國(guó).HBy或HCV介導(dǎo)的肝炎、肝纖維化和肝硬化是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的根本原因之一，其中 HBV 相關(guān)的HCC占據(jù)所有病例的60%以上3。盡管人們對(duì)病毒相關(guān)肝癌的臨床表現(xiàn)和干預(yù)手段已經(jīng)有了相當(dāng)深入的認(rèn)識(shí)，但 HBV 致瘤的具體機(jī)制仍不是十分清楚，一個(gè)重要的限速步驟就是缺乏感染青景下的致瘤動(dòng)物模型。目前最為廣泛使用的 HBV 相關(guān)肝癌動(dòng)物模型主要集中于模式化小鼠。
　　主要是在聯(lián)合致癌劑、細(xì)胞癌基因或單獨(dú)使用組織特異性啟動(dòng)子情況下，觀(guān)察轉(zhuǎn)基因小鼠中病毒癌基因?qū)ο鄳?yīng)表型的誘導(dǎo)能力，或使用HBV 陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞系或者肝癌組織移植到免疫缺陷小鼠身上復(fù)制出相關(guān)表型。HBV肝癌小鼠不同模型間的功能側(cè)重和適用范圍差異巨大，本綜述擬詳盡梳理并比較它們之間的病毒感染復(fù)制特點(diǎn)及致瘤特性，以期為研究者選擇正確的模型開(kāi)展靶向藥物或疫苗研究提供參考。

　　【總結(jié)】
　　雖然 HBV 病毒相關(guān)肝癌的動(dòng)物模型類(lèi)別多種多樣，在腫瘤病毒學(xué)研究領(lǐng)域居于前列，但是目前仍然沒(méi)有一種動(dòng)物模型能夠成為廣泛使用的代表性模型。該領(lǐng)域小鼠模型作為目前最簡(jiǎn)便和實(shí)惠的選擇，在實(shí)驗(yàn)室中得以普遍使用，但仍存在著一些缺點(diǎn)。轉(zhuǎn)基因小鼠模型僅選擇性在小鼠基因組中插入一個(gè)或幾個(gè)病毒基因，不能完全擬合HBV正常感染和致病過(guò)程中完整病毒各分子間復(fù)雜的時(shí)空協(xié)同作用。
　　此外，全基因轉(zhuǎn)染小限中則因?yàn)樾∠薷渭?xì)胞不表達(dá) HBV感染的功能性受體鈉離子牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋自（sodium taurcholae cotraepcrtins padlypide，NTCP），因此缺乏野生型HBV的自然感染過(guò)程。這兩種模型有其優(yōu)勢(shì)和特色之處，但在病毒相關(guān)肝癌中的研究還需審慎解釋相關(guān)數(shù)據(jù)。傳統(tǒng)的人源化小鼠因其缺少免疫系統(tǒng)，在研究抗病毒和抗腫瘤免疫治療方面受到極大限制，限制了目前最前沿的免疫治療研究。
　　綜上，現(xiàn)有的病毒相關(guān)肝癌模式動(dòng)物模型存在其各自?xún)?yōu)缺點(diǎn)和適用范圍，需要我們?cè)趯?shí)際應(yīng)用中根據(jù)具體目的針對(duì)性的選擇使用。同時(shí)，為了進(jìn)一步剖析病毒和腫瘤在免疫學(xué)方面的互作機(jī)制，需要我們繼續(xù)研發(fā)能夠完全還原人類(lèi)免疫系統(tǒng)的病毒相關(guān)肝癌的體內(nèi)模型。建立可真實(shí)反映病毒感染和致病特征的體內(nèi)模型，將為研究腫瘤病毒的致病機(jī)制提供平臺(tái)，具備突出的臨床意義和科學(xué)價(jià)值。