基于異種移植或嵌合的HBV肝細胞癌小鼠模型構(gòu)建和前沿應(yīng)用現(xiàn)狀

發(fā)布時間：

2022-03-21

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病毒感染可引起世界范圍內(nèi)12%左右癌癥的發(fā)生，每年約有130萬例患者死亡。目前一個重要的瓶頸問題就是所有類型的腫瘤病毒均缺乏可廣泛使用的體內(nèi)研究HBV模型鼠

　　【摘要】
　　病毒感染可引起世界范圍內(nèi)12%左右癌癥的發(fā)生，每年約有130萬例患者死亡。目前一個重要的瓶頸問題就是所有類型的腫瘤病毒均缺乏可廣泛使用的體內(nèi)研究HBV模型鼠。肝癌是全球第四大癌癥相關(guān)死亡原因，其中肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占 80%，是最常見的類型。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關(guān)的 HCC在我國尤為嚴重，占據(jù)所有病例的60%以上。慢性 HBV 感染是發(fā)生肝癌最重要的危險因素，但目前對此類患者仍缺乏有效治愈手段。
　　因此.明確 HBV與宿主的互作方式及其致瘤機制是制定臨床治療策略的前提。近幾十年來，HBV病毒相關(guān)肝癌小鼠模型的建立和應(yīng)用得以不斷發(fā)展，伴隨精準醫(yī)學的進步出現(xiàn)了更多復雜的新模型和大量研究成果。本綜述回顧分析現(xiàn)有基因工程小鼠和人源化小鼠在此類HBV模型的構(gòu)建方法等方面的特點，并進一步總結(jié)需應(yīng)用于研究病毒致瘤機制時應(yīng)特別注意的適用范圍或優(yōu)缺點。
　　【關(guān)鍵詞語】乙型肝炎病毒,肝細胞癌小鼠模型,腫瘤病毒致瘤
　　全球每年約有 200萬新發(fā)癌癥病例與感染相關(guān)，占全年新發(fā)癌癥病例的15.4%。感染相關(guān)腫瘤在中國占比約為26.1%.居亞洲之首，積極預(yù)防病原體的感染對減輕未來全球癌癥負擔將產(chǎn)生重大的積極意義
　　1.致癌病原體中涵蓋了目前公認的7 種人類腫瘤病毒;HBV、丙型肝炎病毒（hepatitis C vins，HCV）、EB病毒（epstein-barr virus，EBV）、人乳頭瘤病毒（human papillama virus，HPV）、人類T淋巴細胞白血病病毒 Ⅰ型（human T lwmphoeytic leukemia vins type I，HTLV-1）、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病（kaposi'ssarcanaasociatel herpesvirus，KSHV）和最新的 Merkel 細胞多瘤病毒（Merkel cell palyamavirus，MCPyV），HBV是其中臨床危害最嚴重的DNA腫瘤病毒。
　　2.在我國.HBy或HCV介導的肝炎、肝纖維化和肝硬化是導致肝癌發(fā)生的根本原因之一，其中 HBV 相關(guān)的HCC占據(jù)所有病例的60%以上3。盡管人們對病毒相關(guān)肝癌的臨床表現(xiàn)和干預(yù)手段已經(jīng)有了相當深入的認識，但 HBV 致瘤的具體機制仍不是十分清楚，一個重要的限速步驟就是缺乏感染青景下的致瘤動物模型。目前最為廣泛使用的 HBV 相關(guān)肝癌動物模型主要集中于模式化小鼠。
　　主要是在聯(lián)合致癌劑、細胞癌基因或單獨使用組織特異性啟動子情況下，觀察轉(zhuǎn)基因小鼠中病毒癌基因?qū)ο鄳?yīng)表型的誘導能力，或使用HBV 陽性的腫瘤細胞系或者肝癌組織移植到免疫缺陷小鼠身上復制出相關(guān)表型。HBV肝癌小鼠不同模型間的功能側(cè)重和適用范圍差異巨大，本綜述擬詳盡梳理并比較它們之間的病毒感染復制特點及致瘤特性，以期為研究者選擇正確的模型開展靶向藥物或疫苗研究提供參考。

　　【總結(jié)】
　　雖然 HBV 病毒相關(guān)肝癌的動物模型類別多種多樣，在腫瘤病毒學研究領(lǐng)域居于前列，但是目前仍然沒有一種動物模型能夠成為廣泛使用的代表性模型。該領(lǐng)域小鼠模型作為目前最簡便和實惠的選擇，在實驗室中得以普遍使用，但仍存在著一些缺點。轉(zhuǎn)基因小鼠模型僅選擇性在小鼠基因組中插入一個或幾個病毒基因，不能完全擬合HBV正常感染和致病過程中完整病毒各分子間復雜的時空協(xié)同作用。
　　此外，全基因轉(zhuǎn)染小限中則因為小限肝細胞不表達 HBV感染的功能性受體鈉離子牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運蛋自（sodium taurcholae cotraepcrtins padlypide，NTCP），因此缺乏野生型HBV的自然感染過程。這兩種模型有其優(yōu)勢和特色之處，但在病毒相關(guān)肝癌中的研究還需審慎解釋相關(guān)數(shù)據(jù)。傳統(tǒng)的人源化小鼠因其缺少免疫系統(tǒng)，在研究抗病毒和抗腫瘤免疫治療方面受到極大限制，限制了目前最前沿的免疫治療研究。
　　綜上，現(xiàn)有的病毒相關(guān)肝癌模式動物模型存在其各自優(yōu)缺點和適用范圍，需要我們在實際應(yīng)用中根據(jù)具體目的針對性的選擇使用。同時，為了進一步剖析病毒和腫瘤在免疫學方面的互作機制，需要我們繼續(xù)研發(fā)能夠完全還原人類免疫系統(tǒng)的病毒相關(guān)肝癌的體內(nèi)模型。建立可真實反映病毒感染和致病特征的體內(nèi)模型，將為研究腫瘤病毒的致病機制提供平臺，具備突出的臨床意義和科學價值。