黃體酮緩釋陰道環(huán)臨床前藥代動力學比較研究
發(fā)布時間：
2022-04-25
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摘 要
目的;
以雌性去勢巴馬小型豬為實驗動物，通過自制黃體酮陰道環(huán)與市售黃體酮陰道緩輕凝膠的藥代動力學對比研究，為處方工藝優(yōu)化以及自制陰道環(huán)體外釋放量的確定提供科學依據(jù)。
方法;
在預實驗基礎上，對去勢巴馬小型豬分別通過市售黃體酮凝膠雪諾同和自制黃體酮陰道環(huán)給藥后，于不同時間點采血取樣，采用經(jīng)驗證的 LC-MS/MS 的萬法檢測分材，對比制究，藥動1學特征。結果，陽道環(huán)體內(nèi)外體內(nèi) 血藥濃海與全外放 情用關性自好自制 陽道環(huán)與市售凝膠血藥峰濃度最高值分別為7.054、10.818 ng/ml，自制陰道環(huán)體內(nèi)血藥濃度更為平穩(wěn)。
結論∶
相較于黃體酮凝膠，自制黃體酮陰道環(huán)在體內(nèi)血藥濃度更穩(wěn)定，并可減少給藥次數(shù)，結合參考文獻報道及初步估算黃體酮陰道環(huán)用于輔助生殖的體外釋放量為20～25 mg/d。
關鍵詞
陰道環(huán);黃體酮;藥代動力學
簡介：
黃體功能不全是不孕不育的重要原因，其可導致卵發(fā)育和子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步以及孕激素下降，從而造成不孕和自然流產(chǎn)。對于黃體支持（LPS），臨床上多采用不同劑型的黃體酮、小劑量人絨毛膜促性腺激素（hCG）等。而黃體酮安全性更高，是目前LPS的首選藥物，目前市售黃體酮主要通過口服、注射、陰道給藥。黃體酮陰道制劑既可以避免口服給藥的首過效應，在子宮局部發(fā)揮藥效，有效減少副作用，相比于黃體酮肌內(nèi)注射劑無創(chuàng)傷、更方便，患者依從性更優(yōu)。
本課題組將設計出一種以乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）為載體材料的黃體酮儲庫型陰道環(huán)用于LPS，但目前對于黃體酮陰道環(huán)用于LPS的釋放劑量尚無參考標準，考慮到陰道給藥制劑黃體酮凝膠制劑一雪諾同（Crinone 8%）的臨床應用效果已得到認可，故以雪諾同為參比制劑，對比兩者藥代動力學特點，以期為處方工藝優(yōu)化以及自制陰道環(huán)體外釋放量的初步確定提供科學依據(jù)。
討論：
在 LPS中，黃體酮作為內(nèi)源性物質(zhì)可以起到保胎和穩(wěn)定子宮內(nèi)膜的作用C~-4。黃體酮陰道制劑使用方便，副作用小，藥效好，來自臨床實踐的證據(jù)表明，陰道孕酮制劑是輔助生殖技術中LPS的首選方法。但是黃體酮凝膠會導致陰道出血或乳房觸痛，易怒和局部發(fā)熱等不良反應Ci0。陰道環(huán)相對于陰道凝膠在安全性和有效性方面無差異，同時具有取放自給、無創(chuàng)傷、較少不良反應的優(yōu)勢。文獻報道，陰道環(huán)材料一般采用硅橡膠、EVA 等，目前國外已上市的產(chǎn)品大多采用硅橡膠，如 Proger ing、Annovera等。硅橡膠陰道環(huán)制作復雜，且不能回收利用，易造成環(huán)境污染。EVA是一類經(jīng)美國食品和藥物管理局（FDA）批準的生物材料，具有生物相容性好、機械性能好、理化性質(zhì)穩(wěn)定等特點，并且已有商品化的以 EVA 為基質(zhì)的藥物控制釋放體系用于臨床。因此本課題組嘗試以EVA為載體材料，設計出一種黃體酮陰道環(huán)用于LPS，本文針對黃體酮陰道環(huán)用于輔助生殖的釋放劑量尚無參考的問題進行初步藥代動力學比較研究。
在選擇實驗動物中，有以下幾個方面的考慮∶小型豬逐漸取代狗和靈長類動物被許多國家用作毒理和藥理模型;此外，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局宣布小型豬可以用于新化學品的臨床前藥代動力學研究;小型豬遺傳穩(wěn)定，抗病能力強，生理學方面與人類有相似之處，這使得巴馬小型豬廣泛應用于醫(yī)學研究，包括咽喉部反流研究以及人用藥物評價等;同時考慮到本研究為陰道給藥，而常用的實驗動物如大鼠、家兔等體型太小，無法置入完整的陰道環(huán)，影響實驗結果的可靠性，因此選取雌性巴馬小型豬，由于要排除自身體內(nèi)黃體酮的干擾，本實驗將小型豬去勢后進行實驗。但是由于本研究是第一次以巴馬小型豬為動物模型開展黃體酮陰道環(huán)藥代動力學的研究，陰道后穹隆處放置陰道環(huán)經(jīng)驗不足，導致有黃體酮陰道環(huán)脫落，但是總體趨勢體內(nèi)與體外釋放呈現(xiàn)了較好的相關性，因此可以作為調(diào)整處方的科學依據(jù)。
國內(nèi)外報道黃體酮陰道環(huán)的藥代動力學的相關文獻較少，對于黃體酮陰道環(huán)用于輔助生殖的體外釋放量尚無定論。有PCT專利有報道用于治療黃體期缺陷的一體式PGT硅橡膠陰道環(huán)，含PGT1.8 g，7d平均體外釋放量約為20.7mg/d，可連續(xù)釋放1周00，并對該制劑進行了藥效學研究，結果顯示，17d內(nèi)陰道環(huán)組的平均孕酮水平CAVG為6.02 ng/ml，雪諾同組CAM為14.18ng/ml（90mg，2次/d），而陰道環(huán)組活產(chǎn)率高于Crinone凝膠組（60%>25%，n=5），雪諾同組的血漿水平（7.08 ng/ml，按1次折算）與本研究中豬體內(nèi)的實驗結果非常接近，即CAVG為6.626mg/ml。另一項專利描述了與上述類似的用于輔助生殖的外源性黃體酮硅橡膠陰道環(huán)，體外釋放量分別是5，10，15mg/d，在血液循環(huán)中濃度為12～15 nmol/L，即3.78～4.73 ng/ml，在進行的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與肌注100mg黃體酮比較，15mg/d陰道環(huán)組的臨床妊娠率（52.9%）遠高于肌注組（38.9%），該制劑黃體酮的血漿水平與本研究中的EVA藥環(huán)在豬體內(nèi)的也是接近的，即CAW為4.892ng/ml00.
由以上文獻結合本次實驗可以初步推斷出，與黃體酮凝膠相比較，本課題組所制備的黃體酮陰道環(huán)在體內(nèi)血藥濃度更穩(wěn)定，但雪諾同凝膠的平均血藥濃度（Cawa =6.626 ng/ml）高于黃體酮陰道環(huán)（C）w=4.892 ng/ml），說明陰道環(huán)的黃體酮釋放量還需要進一步優(yōu)化提高，如要達到與雪諾同相同的血藥濃度，陰道環(huán)體外釋放量可能在20~25mg/d。接下來需要結合藥效學進一步驗證。4結論
采用與人結構類似的巴馬小型豬為實驗動物，通過已建立的LC-MS/MS法開展了自制黃體酮陰道環(huán)的體內(nèi)藥代動力學研究，結果顯示體內(nèi)外相關性良好，體外建立的方法科學可靠。以雪諾同為參比制劑，自制陰道環(huán)在體外釋放量為18mg/d，巴馬小型豬體內(nèi)平均血藥濃度為4.892ng/ml，初步估算黃體酮用于輔助生殖LPS的體外釋放量為20～25 mg/d。本研究對于自制黃體酮陰道環(huán)的處方工藝優(yōu)化及體外釋放劑量確定有重要科學和實踐意義。
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