經血管輸注間充質干細胞在臨床前及臨床研究中的血栓風險
發(fā)布時間：
2022-04-27
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mMSCs小鼠骨髓間充質干細胞（Mesenchymal stem cells， MSCs）為成體多能干細胞，來源于中胚層，具有自我更新和多向分化能力，因其具有特殊的低免疫原性和免疫調節(jié)能力，被認為在炎性疾病治療和再牛醫(yī)學方面具有巨大的潛力。已經有 800 多個基干 MSC 治療不同疾病的臨床試驗在www.clinicaltrials.gov 注冊，適應癥包括免疫方面疾病如 GVHD、自發(fā)免疫疾病如類風濕性關節(jié)炎、神經方面疾病如缺血性腦腦卒中和心血管方面疾病如心肌梗塞等。
據(jù)統(tǒng)計，截至到2018年，在研或已完成的 MSCs 臨床前CRO動物實驗中，通過血管輸注的給藥途徑占48%。據(jù)文獻報道，MSCs粒徑較大（直徑平均為18μm，體積為3050 μm?），而經過體外普通的貼壁傳代培養(yǎng)后粒徑明顯變大，體積增大，因此 MSCs 經靜脈輸注后進入系統(tǒng)循環(huán)后大部分細胞在肺臟滯留，而經動脈注射后 MSCs 會導致微血栓形成，導致血流受阻。如靜脈輸注 MSCs用于治療心肌缺血或腦缺血時，大約有 80%的 MSCs 被滯留在肺中，僅有1%的 MSCs 可在心臟或腦中檢測到。在動物和人的試驗中，均有反復報道經血管輸注 MSCs 細胞后會引起不同程度的肺栓塞和血管栓塞，從而引起動物或患者死亡。
近期的研究進一步表明，MSCs 經血管輸注后引起的栓塞除了與其粒徑大小和細胞數(shù)量有關外，還可能與與其粘附特性有關，而且通過滅活 MSCs 細胞表面的血管細胞粘附分子-1配體后可見 MSCs 的肺臟通過率明顯提高，另外研究還發(fā)現(xiàn)，經體外連續(xù)貼壁培養(yǎng)的 MSCs 表面的很多粘合蛋白β1、α5和 αVβ3的表達水平均顯著升高，從而表現(xiàn)出很強的粘附能力。當使用功能性阻斷抗體阻斷 MSCs 表面的粘合蛋白 β1、α5 和aVB3 后，通過 OPCR和免疫組化分析結果顯示，靜脈注射后的 MSCs 在小鼠肺臟中滯留率明顯下降，且在血液循環(huán)中水平升高。提示粘合蛋白的過表達和活化是MSCs 肺滯留的一個重要因素。
另外，近年來，越來越多的新型 MSC 產品來自于骨髓外的其他組織，雖然解決了 MSCs 產品來源的局限性，并且對受試者侵襲性更低，如脂肪組織（AT）和圍產期組織（PT）來源的間充質干細胞也已進入臨床研究，占臨床試驗應用產品的50%，但據(jù)文獻報道，脂肪組織和圍產期組織來源的 MSCs表達較高水平的促凝血組織因子（TF/CD142）和I型膠原蛋白（（COL-1），而TF/CD142和 COL-1分別是外源性和內源性凝血系統(tǒng)的重要的啟動劑。當大量 TF入血，將會激活外源性凝血系統(tǒng)，啟動凝血過程，嚴重情況下可能會促進彌散性血管內凝血的發(fā)生。如在一項治療 GVHD 的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，兩名患者靜脈輸注臍帶間充質于細胞后，出現(xiàn)前臂的疼痛和腫脹，彩超顯示距離穿刺部位較遠距離靜脈血栓形成、D-二聚體升高為 8-12 毫克/升）、尿激酶/華法林溶栓治療后得到緩解。
近期的臨床試驗已有報道 MSCs 經靜脈輸注患者后出現(xiàn)死亡的案例，因此，臨床前和臨床研究經血管輸注MSCs后引起栓塞的機制有助于優(yōu)化MSCs 體外培養(yǎng)的條件和選擇合適的給藥途徑。尤其是對臨床前動物試驗出現(xiàn)的栓塞風險如何正確有效的轉化到臨床上起到重要作用。
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