科學(xué)家發(fā)現(xiàn)CRISPR基因編輯技術(shù)和突變癌細(xì)胞之間新型關(guān)聯(lián)
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2020-05-26
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p53是一種能保護(hù)細(xì)胞免于DNA損傷的特殊蛋白
p53是一種能保護(hù)細(xì)胞免于DNA損傷的特殊蛋白，在利用CRISPR技術(shù)進(jìn)行基因編輯時(shí)其能被激活；而失活的p53突變是癌癥中最豐富的遺傳改變，攜帶突變p53的細(xì)胞往往擁有一定的生存優(yōu)勢(shì)，其最終可能會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cancer Research上題為“CRISPR/Cas9-induced DNA damage enriches for mutations in a p53-linked interactome： implications for CRISPR-based therapies”的研究報(bào)告中，來(lái)自瑞典卡羅琳學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了CRISPR、p53和其它癌基因之間的新型關(guān)聯(lián)，這或許能在不影響“基因魔剪”有效性的情況下有效預(yù)防突變細(xì)胞的積累。
如今科學(xué)家們對(duì)利用CRISPR方法來(lái)進(jìn)行基因編輯的潛力寄予了很大希望，他們認(rèn)為其是未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究不可或缺的一部分，然而在該方法稱(chēng)為醫(yī)院使用的常規(guī)方法之前，研究人員或許還需要克服幾個(gè)障礙。其中一項(xiàng)挑戰(zhàn)就是在細(xì)胞受到DNA損傷時(shí)細(xì)胞的行為如何發(fā)生改變，CRISPR基因編輯往往會(huì)以一種可控的方式來(lái)引起這種損傷，而對(duì)細(xì)胞的損傷會(huì)激活p53蛋白，其能作為細(xì)胞對(duì)DNA損傷的“急救反應(yīng)”。
如今研究人員已經(jīng)知道，當(dāng)p53處于活性狀態(tài)時(shí)，CRISPR技術(shù)的效果往往較差，但與此同時(shí)，缺少p53會(huì)讓細(xì)胞開(kāi)始失控生長(zhǎng)并發(fā)生癌變；在一半以上的癌癥類(lèi)型中，p53的基因都會(huì)發(fā)生突變并且無(wú)法保護(hù)細(xì)胞抵御失控的分裂，因此避免這種突變細(xì)胞的積累就變得非常重要了。這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)應(yīng)用CRISPR技術(shù)時(shí)，攜帶p53失活突變的細(xì)胞就會(huì)獲得一種生存優(yōu)勢(shì)，同時(shí)其也能在混合的細(xì)胞群中不斷積累。此外，研究人員還識(shí)別出了一種能將基因與對(duì)p53突變有相似效應(yīng)的突變相關(guān)聯(lián)的一種特殊網(wǎng)絡(luò)，而且他們發(fā)現(xiàn)，短暫地抑制p53或許是一種可能性的藥物性策略來(lái)預(yù)防攜帶此類(lèi)突變的細(xì)胞發(fā)生富集。
研究者Long Jiang表示，在CRISPR背景下抑制p53似乎是矛盾的，然而有些研究報(bào)道支持這一觀點(diǎn)，即p53的抑制會(huì)讓CRISRP技術(shù)變得更加有效；本文中，研究者也發(fā)現(xiàn)這或許能夠抵消p53和一些相關(guān)基因發(fā)生突變的細(xì)胞發(fā)生富集或積累。本文研究對(duì)于未來(lái)CRISPR技術(shù)的臨床應(yīng)用具有一定的促進(jìn)作用，因?yàn)檠芯空咦R(shí)別出了一種可能性的候選基因網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)對(duì)細(xì)胞應(yīng)用CRISPR技術(shù)時(shí)就需要嚴(yán)格控制細(xì)胞中所出現(xiàn)的突變。另一種可能性的結(jié)論就是，短暫抑制p53或許能作為一種減少突變細(xì)胞富集的新型策略。研究者還指出，DNA損傷反應(yīng)或許能作為開(kāi)發(fā)更加精確的導(dǎo)向RNA序列的一種可能性的標(biāo)志，該序列或能被用來(lái)揭示CRISPR技術(shù)所要改變的DNA序列的位點(diǎn)。
本文研究主要基于CRISPR、對(duì)離體細(xì)胞進(jìn)行CRISRP篩選實(shí)驗(yàn)以及對(duì)DepMap數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析。下一步研究人員將會(huì)深入研究理解所描述的機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)性到底有多大。
在細(xì)胞培養(yǎng)物中，當(dāng)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行CRISPR修飾時(shí)，我們就能看到攜帶p53突變的細(xì)胞會(huì)迅速明顯地富集，然而前提是攜帶這些突變的細(xì)胞從一開(kāi)始就存在。因此目前研究人員可以證明其中機(jī)制的存在以及影響該機(jī)制的因素，但他們并不知曉這在多大程度上是一個(gè)真正的問(wèn)題，這或許就是研究人員希望在更多的臨床中心測(cè)試中需要進(jìn)一步探索的問(wèn)題。
綜上，本文研究結(jié)果表明，研究人員在CRISPR誘導(dǎo)的DNA損傷的背景下揭示了p53的生物學(xué)細(xì)節(jié)，同時(shí)也識(shí)別出了能促進(jìn)CRISPR基因編輯技術(shù)更加安全應(yīng)用的策略。
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