關于新藥臨床試驗設計失眠癥中藥的考慮 希望能夠為失眠癥中藥新藥研發提供有益的參考
發布時間：
2022-05-09
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摘要∶失眠癥嚴重影響患者的情緒、社會功能以及生活質量，是抑郁癥、心血管疾病以及糖尿病的獨立預測因子。本文基于作者對失眠癥中藥新藥臨床試驗審評工作的總結和思考，對失眠癥中藥治療的特點、人用經驗的相關考慮、臨床試驗設計中關疾病診斷、受試人群、對照組的設置、療程及觀察時點的設置、基礎治療與合并用藥、療效評價、安全性指標設置、受試者日志卡的設置以及質量控制等方面的問題進行探討，希望能夠為失眠癥中藥新藥研發提供有益的參考。（推薦閱讀：臨床前CRO服務）
關鍵詞∶中藥新藥;失眠癥;臨床試驗設計
失眠是最常見的睡眠障礙，長期失眠不僅給患者的日常生活、社會功能帶來嚴重的負面影響，降低生活質量，甚至會導致惡性意外事故發生。藥物是治療失眠的常用手段。目前，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）均有催眠藥物研發的指導原則，但國內尚無針對失眠癥的技術要求，鑒于國內外醫療情況的差異以及中藥和化藥治療失眠癥的不同特點，本文針對失眠癥中藥新藥臨床試驗設計的關鍵問題，提出以下考慮，供探討。1 中藥治療失眠癥的特點及人用經驗的相關考慮
中醫治療失眠多以整體觀念為主導思想，通過辨證論治，調節臟腑陰陽，以達到治療的目的，具有藥性緩和、起效慢、同時兼顧夜間和日間癥狀的改善，可兼調其他疾病等特點，故其治療不同于化藥的快速催眠藥。
中藥新藥的研發多數情況下是在中醫理論和人用經驗的支持下開展臨床前研究，鼓勵研發者在開展臨床研究前收集和整理人用經驗，歸納和總結藥物的療效特點，包括并不限于以下內容∶①探索和總結藥物在改善整體癥狀的同時，對日間癥狀、入睡困難、睡眠難以持續、早醒、總睡眠時間等方面是否具有治療特點和優勢;②總結和探索藥物最佳給藥劑量;③挖掘藥物起效時點，探索藥物最佳用藥療程等。2 試驗設計關鍵點的考慮
本文僅針對慢性失眠癥的臨床設計展開討論，對于病程<3個月的短期失眠以及共病性失眠（失眠僅為其他疾病癥狀的情況），不在本文討論范圍之內。2.1 疾病診斷
失眠癥的診斷標準經歷了較多的演變，具體情況如下∶
臨床癥狀方面，早期失眠癥診斷僅關注夜間睡眠質量，并不強調日間癥狀，至 《國際睡眠障礙分類》第3版（International Classification of Sleep Disorders-3，ICSD-3）明確提出若僅有入睡困難、早醒或睡眠時間縮短而不伴有日間功能損害，則不能診斷為失眠癥。該轉變進一步厘清了失眠癥狀和疾病的區別，僅有夜間睡眠質量問題，不伴有日間功能的損害則可視為失眠癥狀，同時存在夜間睡眠質量問題和日間功能的損害則可視失眠為疾病0-2。基于醫學對疾病認識的轉變，在臨床研究中也需重視日間癥狀對疾病療效評價的重要性。
疾病分類方面，《精神疾病診斷與統計手冊》第4 版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Ⅳ，DSM-Ⅳ）將失眠分為原發性和繼發性兩大類【，當時普遍認為繼發性失眠會隨著原發疾病的治愈而消除，但實際上在原發病治愈后某些患者仍存在失眠的癥狀】;2013年發布的《精神疾病診斷與統計手冊》第 5 版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders V，DSM-V）將"原發性失眠"重新命名為"失眠障礙";2014年發布的ICSD-3中，將失眠分為慢性失眠、短期失眠和其他失眠，摒棄了原發性失眠和繼發性失眠之分53-70，故臨床研究中不建議再使用原發性失眠和繼發性失眠的概念。
在失眠癥狀持續時間和頻率方面，DSM-Ⅳ失眠診斷中規定失眠癥狀持續至少1個月，每周≥3次，無急慢性失眠之分;但 DSM-V失眠障礙診斷更改為失眠癥狀持續時間≥3個月，每周≥3次;ICSD-3在此基礎上明確提出了慢性失眠（眠癥狀持續時間≥3個月，每周≥3次）、短期失眠（眠癥狀持續時間<3個月，每周≥3次）和其他失眠（失眠為其他疾病的癥狀）的分類。
目前失眠癥的診斷標準使用較多的是 DSM-V 和ICSD-3，隨著時間推移，對疾病的認識會不斷發生變化，故臨床研究過程中診斷標準的選擇需適時做出調整。2.2 受試人群
臨床研究過程中需結合藥物特點及人用經驗情況選擇合適的受試人群。發病的病程和頻率可一定程度上反映疾病的嚴重程度，失眠病史越長、發作頻率越高的患者病情越穩定，相反病程短、發作頻率低的患者病情相對較輕且不穩定，受應激、環境、精神等方面影響的可能性較大，不利于評估藥物的真實療效。臨床試驗中也可根據量表評分情況，排除病情較輕的患者。
有一定比例的失眠患者存在其他軀體疾病、精神疾病、神經活性物質使用的情況，臨床研究時建議排除這類患者。需判斷慢性失眠癥是共病其他障礙，還是失眠為其他疾病的癥狀。若失眠癥狀與共存障礙之間的起病和病情演變均相互獨立，或某種治療對共存障礙療效顯著時，失眠癥狀依然存在則說明失眠癥共病其他障礙。若失眠癥與共存障礙之間的起病和病情演變相互關聯，或某種治療對共存障礙療效顯著時，失眠癥狀也相應得到改善，則說明失眠為其他疾病的癥狀，這部分病人不建議作為失眠癥臨床研究的納入人群。
老年人失眠發生率高，且失眠特點和青壯年不同，故納入受試人群時需盡可能的全面，必要時可按年齡因素做分層設計，以便觀察藥物在不同人群中的有效性和安全性特點。
上述受試者的選擇是基于一般情況下的考慮，在具體臨床試驗中，可根據藥物的臨床實際療效特點和適用人群進行科學合理的規定。
2.3 對照組的設置
建議根據試驗設計類別選擇合理的對照組。若采用優效設計，對照組可以是陽性藥或安慰劑。由于治療失眠的中藥臨床研究主要臨床終點多為主觀量表，此類主觀性較強的指標受質量控制、測量方法和受試人群的影響較大，難以確定本次試驗陽性藥是否仍保持原有的效應，所以如果采用非劣效設計，對照藥應包括陽性藥和安慰劑，即三臂試驗。在選擇已上市中成藥作為對照時，應考慮試驗藥物與對照藥在功能主治、中醫辨證分型方面的可比性。
2.4 療程及觀察時點的設置
用藥療程需根據藥物的起效特點進行選擇。目前，中藥治療失眠癥多以慢性起效為主，尚無快速催眠藥物，故療程不宜太短，結合量表的評估周期，3個月以上的療程較為合適，至少不應低于1個月。為保證基線的均衡，患者入組前，需制定篩選期，一方面可對受試者進行統一的健康睡眠衛生教育，另一方面可對既往的治療進行洗脫，以排除既往藥物的延遲作用。一般需根據臨床試驗采用的睡眠量表的評價周期設置2~4 周的篩選期，篩選期不應短于所選擇的睡眠量表評價周期。訪視時點的設置需要考慮研究目的以及所選擇的量表的評估周期等，訪視間隔時間不能短于所選量表規定的觀測時間。部分治療失眠的藥物具有停藥后反跳現象，故停藥后一般需設置周期不少于2～4 周的隨訪，觀察停藥后是否有反跳現象。
2.5 基礎治療與合并用藥
臨床試驗可以在適當基礎治療的情況下進行，但應當盡量控制基礎治療對試驗藥物有效性和安全性評價的影響，失眠的影響因素較多，為避免偏倚，在篩選及試驗期間，需對受試者進行統一的健康睡眠衛生教育，并限制影響睡眠的藥物應用，非作用于中樞神經系統的藥物可考慮繼續使用，試驗期間應記錄合并其他疾病所加用的藥物和治療方法。同時，臨床試驗過程中還需注意各中心基礎治療和措施的一致性。2.6 療效評價
失眠癥的臨床療效評價分為主觀睡眠評價和客觀睡眠監測。主觀睡眠評價主要依賴各類睡眠量表。客觀 測 評 工 具使用 較 多 的是 多 導 睡眠 圖（Polysommography，PSG）。中藥復方制劑強調整體受益，量表可從各維度評估藥物療效（睡眠質量、日間癥狀等），故使用睡眠量表作為主要療效指標更符合中藥治療的特點，但客觀睡眠監測具有不可代替的作用，它可以監測藥物對睡眠生物節律的影響，故建議使用客觀測評工具作為關鍵的次要療效指標，一方面客觀睡眠監測結果與主觀量表評估結果的相互驗證，可進一步證明試驗結果的穩健性，另一方面客觀測評工具可觀察藥物對睡眠結構的影響，有利于進一步了解藥物療效特點。由于 PSG 監測睡眠有明顯的首夜效應，故應避免采用治療前后單次 PSG 監測結果作為療效評價的依據，推薦使用2~3次監測數據平均值。
療效評價時需關注與失眠癥相關的日間癥狀的改善，應對日間癥狀單獨進行療效評價，作為療效評價指標之一。
失眠癥評估量表既是篩選失眠的有效方法，也是評價療效的重要指標，選擇合適的量表在臨床試驗設計當中至關重要，2017年版《中國失眠癥診斷和治療指南》中推薦的常用量表包括∶匹茲堡睡眠質量指數（Pitsburgh Sleep Quality Indaex，FSQI）、睡眠障礙評定量表（Sleep Dysfunction Rating Scale，SDRS）、Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Score，ESS）、失眠嚴重指數量表（Insomnia Severity Index Scale，ISI）、清 晨 型- 夜晚 型量表（Momingness/Eveningness Questionnaire，MEQ）、睡眠不良信念與態度量表(Dysfunctional Beliefs and Attitudes about Sleep Scale, DBAS）和壓 力下失眠反應量表（Ford Insomnia Response to Stress Test，FIRST）等，以上量表各自的特點，見表10-9】。
目前，國內外新藥研發指導原則中均未推薦特定的量表，目前國內新藥臨床研究使用最多的是 PSQI，其次是 SDRS，這些量表各有優缺點，如 PSQI雖然具有較高的使用率，但需要患者回憶近1個月的睡眠情況，回憶期過長，影響評價的準確性，需要結合睡眠日志來完成;SDRS 量表臨床主要用于疾病嚴重程度篩選評估，且沒有考慮睡眠質量及日間癥狀等。臨床研究時可根據藥物的特點和臨床定位選擇公認、信度、效度較好的量表即可，可同時選擇多個量表，從不同維度互相補充和驗證。
量表評分建議以試驗終點相對于基線的變化值或變化率作為主要的統計學分析對象;其統計學分析結果作為評價藥物療效的最主要的依據;但其結果還需要考慮是否具有臨床意義。2.8 安全性指標的設置
需根據處方組成、既往人用經驗、納入人群特點、藥理毒理研究進行臨床試驗安全性方面的設計。中藥常見的安神藥物中小部分為有毒藥材或現代藥理學報道含有毒性;如∶過量服用或持續服用朱砂有汞中毒風險;何首烏、合歡皮現代藥理學報道有肝毒性的報道;夜交藤現代藥理學研究有皮膚變態反應的報道等。如處方中涉及毒性藥材，需關注其可能出現的毒性并有針對性地進行觀察。由于慢性失眠需長期反復用藥，建議上市后收集長療程用藥的安全性。2.9 受試者日記卡的設置
雖失眠癥的療效評價以訪視時的睡眠量表為主，但受試者日志卡的設置同樣非常必要.一方面睡眠量表的填寫是基于訪視時受試者對前一段時間睡眠情況的回憶;可能會存在偏倚的情況;故設置受試者日志卡，可針對受試者回憶不足或偏差較大的情況進行補充或糾正。另一方面;日志卡可記錄睡眠衛生情況（如睡眠環境、飲食等）及合并用藥等，以便更全面地掌握受試者的情況。2.10 質量控制
失眠癥的臨床研究干擾因素較多，且臨床試驗過程中涉及主觀量表的評價，故良好的質量控制非常重要。①肆眠習慣、飲俞、衛生等對疾病的影響;需在篩選期和試驗期間對受試者進行統一的健康睡眠衛生教育，臨床試驗期間需對"咖啡、酒精、尼古丁等神經活性物質的攝入"進行限定;②需關注不同研究者量表評估的一致性，在臨床試驗實施前應對所有研究者、受試者進行統一培訓，并應通過一致性檢測，PSG 的操作流程、操作規范對結果的影響較大;需提前制定操作流程并進行規范化培訓，確保數據的可靠性。3 討論
以上觀點是基于個人對審評工作的思考和總結，不代表藥監部門的審評技術要求。被失眠困擾的人群越來越多，有研究表明，57% 的中國成人有失眠癥狀，其中10%-15%符合失眠癥診斷標準，診斷為失眠癥的患者中有 30% -60% 失眠癥狀長期存在》-0。中醫藥治療失眠從整體出發，既針對"夜不寐"問題;也可解決"晝不精"癥狀;在用藥安全性方面有一定的優勢，但中藥失眠藥物的臨床研究存在較多的難點∶①失眠癥的評估量表較多，這些量表制定的出發點和適用范圍不盡相同，目前尚無既科學準確，又能充分考慮到臨床試驗實際的睡眠評估量表;②失眠癥的客觀測評工具對入睡時間、睡眠時間等的記錄準確性遠高于患者回憶和估計，可作為主觀量表的有效補充，但有時客觀測量結果與患者自評量表主觀感受存在不一致的情況，給臨床試驗結果的解釋帶來了一定難度;③失眠癥臨床研究過程中影響療效評價的因素較多，如何能有效控制臨床試驗過程中的偏倚，是臨床試驗過得中需要面臨的排戰。存在以上困難的主要原因是目前尚無既客觀又方便的睡眠監測工具。雖然當前智能手環已普遍用于大眾日常睡眠監測，相較于睡眠日志更加客觀、簡易、更易被患者接受和使用，但缺點是會把長時間靜止臥床時間記錄為睡眠時間，會對失眠的評價造成一定的誤差，且目前對智能手環的判定規則尚無統一的標準。作為一種大眾接受度較高的睡眠監測可穿戴設備，智能手環走向睡眠專業領域，還需要設備研發者和臨床睡眠專家通力合作。希望本文對有關問題的梳理及分析能夠為該適應癥新藥研發提供有益的參考。
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