摘要∶失眠癥嚴(yán)重影響患者的情緒、社會(huì)功能以及生活質(zhì)量，是抑郁癥、心血管疾病以及糖尿病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本文基于作者對(duì)失眠癥中藥新藥臨床試驗(yàn)審評(píng)工作的總結(jié)和思考，對(duì)失眠癥中藥治療的特點(diǎn)、人用經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)考慮、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中關(guān)疾病診斷、受試人群、對(duì)照組的設(shè)置、療程及觀察時(shí)點(diǎn)的設(shè)置、基礎(chǔ)治療與合并用藥、療效評(píng)價(jià)、安全性指標(biāo)設(shè)置、受試者日志卡的設(shè)置以及質(zhì)量控制等方面的問題進(jìn)行探討，希望能夠?yàn)槭甙Y中藥新藥研發(fā)提供有益的參考。（推薦閱讀：臨床前CRO服務(wù)）
　　關(guān)鍵詞∶中藥新藥;失眠癥;臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
　　失眠是最常見的睡眠障礙，長期失眠不僅給患者的日常生活、社會(huì)功能帶來嚴(yán)重的負(fù)面影響，降低生活質(zhì)量，甚至?xí)?dǎo)致惡性意外事故發(fā)生。藥物是治療失眠的常用手段。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）均有催眠藥物研發(fā)的指導(dǎo)原則，但國內(nèi)尚無針對(duì)失眠癥的技術(shù)要求，鑒于國內(nèi)外醫(yī)療情況的差異以及中藥和化藥治療失眠癥的不同特點(diǎn)，本文針對(duì)失眠癥中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵問題，提出以下考慮，供探討。1 中藥治療失眠癥的特點(diǎn)及人用經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)考慮
　　中醫(yī)治療失眠多以整體觀念為主導(dǎo)思想，通過辨證論治，調(diào)節(jié)臟腑陰陽，以達(dá)到治療的目的，具有藥性緩和、起效慢、同時(shí)兼顧夜間和日間癥狀的改善，可兼調(diào)其他疾病等特點(diǎn)，故其治療不同于化藥的快速催眠藥。
　　中藥新藥的研發(fā)多數(shù)情況下是在中醫(yī)理論和人用經(jīng)驗(yàn)的支持下開展臨床前研究，鼓勵(lì)研發(fā)者在開展臨床研究前收集和整理人用經(jīng)驗(yàn)，歸納和總結(jié)藥物的療效特點(diǎn)，包括并不限于以下內(nèi)容∶①探索和總結(jié)藥物在改善整體癥狀的同時(shí)，對(duì)日間癥狀、入睡困難、睡眠難以持續(xù)、早醒、總睡眠時(shí)間等方面是否具有治療特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì);②總結(jié)和探索藥物最佳給藥劑量;③挖掘藥物起效時(shí)點(diǎn)，探索藥物最佳用藥療程等。2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵點(diǎn)的考慮
　　本文僅針對(duì)慢性失眠癥的臨床設(shè)計(jì)展開討論，對(duì)于病程<3個(gè)月的短期失眠以及共病性失眠（失眠僅為其他疾病癥狀的情況），不在本文討論范圍之內(nèi)。2.1 疾病診斷
　　失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了較多的演變，具體情況如下∶
　　臨床癥狀方面，早期失眠癥診斷僅關(guān)注夜間睡眠質(zhì)量，并不強(qiáng)調(diào)日間癥狀，至 《國際睡眠障礙分類》第3版（International Classification of Sleep Disorders-3，ICSD-3）明確提出若僅有入睡困難、早醒或睡眠時(shí)間縮短而不伴有日間功能損害，則不能診斷為失眠癥。該轉(zhuǎn)變進(jìn)一步厘清了失眠癥狀和疾病的區(qū)別，僅有夜間睡眠質(zhì)量問題，不伴有日間功能的損害則可視為失眠癥狀，同時(shí)存在夜間睡眠質(zhì)量問題和日間功能的損害則可視失眠為疾病0-2?；卺t(yī)學(xué)對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的轉(zhuǎn)變，在臨床研究中也需重視日間癥狀對(duì)疾病療效評(píng)價(jià)的重要性。
　　疾病分類方面，《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4 版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Ⅳ，DSM-Ⅳ）將失眠分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類【，當(dāng)時(shí)普遍認(rèn)為繼發(fā)性失眠會(huì)隨著原發(fā)疾病的治愈而消除，但實(shí)際上在原發(fā)病治愈后某些患者仍存在失眠的癥狀】;2013年發(fā)布的《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第 5 版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders V，DSM-V）將"原發(fā)性失眠"重新命名為"失眠障礙";2014年發(fā)布的ICSD-3中，將失眠分為慢性失眠、短期失眠和其他失眠，摒棄了原發(fā)性失眠和繼發(fā)性失眠之分53-70，故臨床研究中不建議再使用原發(fā)性失眠和繼發(fā)性失眠的概念。
　　在失眠癥狀持續(xù)時(shí)間和頻率方面，DSM-Ⅳ失眠診斷中規(guī)定失眠癥狀持續(xù)至少1個(gè)月，每周≥3次，無急慢性失眠之分;但 DSM-V失眠障礙診斷更改為失眠癥狀持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月，每周≥3次;ICSD-3在此基礎(chǔ)上明確提出了慢性失眠（眠癥狀持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月，每周≥3次）、短期失眠（眠癥狀持續(xù)時(shí)間<3個(gè)月，每周≥3次）和其他失眠（失眠為其他疾病的癥狀）的分類。
　　目前失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)使用較多的是 DSM-V 和ICSD-3，隨著時(shí)間推移，對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)會(huì)不斷發(fā)生變化，故臨床研究過程中診斷標(biāo)準(zhǔn)的選擇需適時(shí)做出調(diào)整。2.2 受試人群
　　臨床研究過程中需結(jié)合藥物特點(diǎn)及人用經(jīng)驗(yàn)情況選擇合適的受試人群。發(fā)病的病程和頻率可一定程度上反映疾病的嚴(yán)重程度，失眠病史越長、發(fā)作頻率越高的患者病情越穩(wěn)定，相反病程短、發(fā)作頻率低的患者病情相對(duì)較輕且不穩(wěn)定，受應(yīng)激、環(huán)境、精神等方面影響的可能性較大，不利于評(píng)估藥物的真實(shí)療效。臨床試驗(yàn)中也可根據(jù)量表評(píng)分情況，排除病情較輕的患者。
　　有一定比例的失眠患者存在其他軀體疾病、精神疾病、神經(jīng)活性物質(zhì)使用的情況，臨床研究時(shí)建議排除這類患者。需判斷慢性失眠癥是共病其他障礙，還是失眠為其他疾病的癥狀。若失眠癥狀與共存障礙之間的起病和病情演變均相互獨(dú)立，或某種治療對(duì)共存障礙療效顯著時(shí)，失眠癥狀依然存在則說明失眠癥共病其他障礙。若失眠癥與共存障礙之間的起病和病情演變相互關(guān)聯(lián)，或某種治療對(duì)共存障礙療效顯著時(shí)，失眠癥狀也相應(yīng)得到改善，則說明失眠為其他疾病的癥狀，這部分病人不建議作為失眠癥臨床研究的納入人群。
　　老年人失眠發(fā)生率高，且失眠特點(diǎn)和青壯年不同，故納入受試人群時(shí)需盡可能的全面，必要時(shí)可按年齡因素做分層設(shè)計(jì)，以便觀察藥物在不同人群中的有效性和安全性特點(diǎn)。
　　上述受試者的選擇是基于一般情況下的考慮，在具體臨床試驗(yàn)中，可根據(jù)藥物的臨床實(shí)際療效特點(diǎn)和適用人群進(jìn)行科學(xué)合理的規(guī)定。

　　2.3 對(duì)照組的設(shè)置
　　建議根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類別選擇合理的對(duì)照組。若采用優(yōu)效設(shè)計(jì)，對(duì)照組可以是陽性藥或安慰劑。由于治療失眠的中藥臨床研究主要臨床終點(diǎn)多為主觀量表，此類主觀性較強(qiáng)的指標(biāo)受質(zhì)量控制、測(cè)量方法和受試人群的影響較大，難以確定本次試驗(yàn)陽性藥是否仍保持原有的效應(yīng)，所以如果采用非劣效設(shè)計(jì)，對(duì)照藥應(yīng)包括陽性藥和安慰劑，即三臂試驗(yàn)。在選擇已上市中成藥作為對(duì)照時(shí)，應(yīng)考慮試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥在功能主治、中醫(yī)辨證分型方面的可比性。
　　2.4 療程及觀察時(shí)點(diǎn)的設(shè)置
　　用藥療程需根據(jù)藥物的起效特點(diǎn)進(jìn)行選擇。目前，中藥治療失眠癥多以慢性起效為主，尚無快速催眠藥物，故療程不宜太短，結(jié)合量表的評(píng)估周期，3個(gè)月以上的療程較為合適，至少不應(yīng)低于1個(gè)月。為保證基線的均衡，患者入組前，需制定篩選期，一方面可對(duì)受試者進(jìn)行統(tǒng)一的健康睡眠衛(wèi)生教育，另一方面可對(duì)既往的治療進(jìn)行洗脫，以排除既往藥物的延遲作用。一般需根據(jù)臨床試驗(yàn)采用的睡眠量表的評(píng)價(jià)周期設(shè)置2~4 周的篩選期，篩選期不應(yīng)短于所選擇的睡眠量表評(píng)價(jià)周期。訪視時(shí)點(diǎn)的設(shè)置需要考慮研究目的以及所選擇的量表的評(píng)估周期等，訪視間隔時(shí)間不能短于所選量表規(guī)定的觀測(cè)時(shí)間。部分治療失眠的藥物具有停藥后反跳現(xiàn)象，故停藥后一般需設(shè)置周期不少于2～4 周的隨訪，觀察停藥后是否有反跳現(xiàn)象。
　　2.5 基礎(chǔ)治療與合并用藥
　　臨床試驗(yàn)可以在適當(dāng)基礎(chǔ)治療的情況下進(jìn)行，但應(yīng)當(dāng)盡量控制基礎(chǔ)治療對(duì)試驗(yàn)藥物有效性和安全性評(píng)價(jià)的影響，失眠的影響因素較多，為避免偏倚，在篩選及試驗(yàn)期間，需對(duì)受試者進(jìn)行統(tǒng)一的健康睡眠衛(wèi)生教育，并限制影響睡眠的藥物應(yīng)用，非作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物可考慮繼續(xù)使用，試驗(yàn)期間應(yīng)記錄合并其他疾病所加用的藥物和治療方法。同時(shí)，臨床試驗(yàn)過程中還需注意各中心基礎(chǔ)治療和措施的一致性。2.6 療效評(píng)價(jià)
　　失眠癥的臨床療效評(píng)價(jià)分為主觀睡眠評(píng)價(jià)和客觀睡眠監(jiān)測(cè)。主觀睡眠評(píng)價(jià)主要依賴各類睡眠量表。客觀 測(cè) 評(píng) 工 具使用 較 多 的是 多 導(dǎo) 睡眠 圖（Polysommography，PSG）。中藥復(fù)方制劑強(qiáng)調(diào)整體受益，量表可從各維度評(píng)估藥物療效（睡眠質(zhì)量、日間癥狀等），故使用睡眠量表作為主要療效指標(biāo)更符合中藥治療的特點(diǎn)，但客觀睡眠監(jiān)測(cè)具有不可代替的作用，它可以監(jiān)測(cè)藥物對(duì)睡眠生物節(jié)律的影響，故建議使用客觀測(cè)評(píng)工具作為關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)，一方面客觀睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果與主觀量表評(píng)估結(jié)果的相互驗(yàn)證，可進(jìn)一步證明試驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性，另一方面客觀測(cè)評(píng)工具可觀察藥物對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響，有利于進(jìn)一步了解藥物療效特點(diǎn)。由于 PSG 監(jiān)測(cè)睡眠有明顯的首夜效應(yīng)，故應(yīng)避免采用治療前后單次 PSG 監(jiān)測(cè)結(jié)果作為療效評(píng)價(jià)的依據(jù)，推薦使用2~3次監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)平均值。
　　療效評(píng)價(jià)時(shí)需關(guān)注與失眠癥相關(guān)的日間癥狀的改善，應(yīng)對(duì)日間癥狀單獨(dú)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。
　　失眠癥評(píng)估量表既是篩選失眠的有效方法，也是評(píng)價(jià)療效的重要指標(biāo)，選擇合適的量表在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)當(dāng)中至關(guān)重要，2017年版《中國失眠癥診斷和治療指南》中推薦的常用量表包括∶匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pitsburgh Sleep Quality Indaex，F(xiàn)SQI）、睡眠障礙評(píng)定量表（Sleep Dysfunction Rating Scale，SDRS）、Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Score，ESS）、失眠嚴(yán)重指數(shù)量表（Insomnia Severity Index Scale，ISI）、清 晨 型- 夜晚 型量表（Momingness/Eveningness Questionnaire，MEQ）、睡眠不良信念與態(tài)度量表(Dysfunctional Beliefs and Attitudes about Sleep Scale, DBAS）和壓 力下失眠反應(yīng)量表（Ford Insomnia Response to Stress Test，F(xiàn)IRST）等，以上量表各自的特點(diǎn)，見表10-9】。
　　目前，國內(nèi)外新藥研發(fā)指導(dǎo)原則中均未推薦特定的量表，目前國內(nèi)新藥臨床研究使用最多的是 PSQI，其次是 SDRS，這些量表各有優(yōu)缺點(diǎn)，如 PSQI雖然具有較高的使用率，但需要患者回憶近1個(gè)月的睡眠情況，回憶期過長，影響評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性，需要結(jié)合睡眠日志來完成;SDRS 量表臨床主要用于疾病嚴(yán)重程度篩選評(píng)估，且沒有考慮睡眠質(zhì)量及日間癥狀等。臨床研究時(shí)可根據(jù)藥物的特點(diǎn)和臨床定位選擇公認(rèn)、信度、效度較好的量表即可，可同時(shí)選擇多個(gè)量表，從不同維度互相補(bǔ)充和驗(yàn)證。

　　量表評(píng)分建議以試驗(yàn)終點(diǎn)相對(duì)于基線的變化值或變化率作為主要的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)象;其統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果作為評(píng)價(jià)藥物療效的最主要的依據(jù);但其結(jié)果還需要考慮是否具有臨床意義。2.8 安全性指標(biāo)的設(shè)置
　　需根據(jù)處方組成、既往人用經(jīng)驗(yàn)、納入人群特點(diǎn)、藥理毒理研究進(jìn)行臨床試驗(yàn)安全性方面的設(shè)計(jì)。中藥常見的安神藥物中小部分為有毒藥材或現(xiàn)代藥理學(xué)報(bào)道含有毒性;如∶過量服用或持續(xù)服用朱砂有汞中毒風(fēng)險(xiǎn);何首烏、合歡皮現(xiàn)代藥理學(xué)報(bào)道有肝毒性的報(bào)道;夜交藤現(xiàn)代藥理學(xué)研究有皮膚變態(tài)反應(yīng)的報(bào)道等。如處方中涉及毒性藥材，需關(guān)注其可能出現(xiàn)的毒性并有針對(duì)性地進(jìn)行觀察。由于慢性失眠需長期反復(fù)用藥，建議上市后收集長療程用藥的安全性。2.9 受試者日記卡的設(shè)置
　　雖失眠癥的療效評(píng)價(jià)以訪視時(shí)的睡眠量表為主，但受試者日志卡的設(shè)置同樣非常必要.一方面睡眠量表的填寫是基于訪視時(shí)受試者對(duì)前一段時(shí)間睡眠情況的回憶;可能會(huì)存在偏倚的情況;故設(shè)置受試者日志卡，可針對(duì)受試者回憶不足或偏差較大的情況進(jìn)行補(bǔ)充或糾正。另一方面;日志卡可記錄睡眠衛(wèi)生情況（如睡眠環(huán)境、飲食等）及合并用藥等，以便更全面地掌握受試者的情況。2.10 質(zhì)量控制
　　失眠癥的臨床研究干擾因素較多，且臨床試驗(yàn)過程中涉及主觀量表的評(píng)價(jià)，故良好的質(zhì)量控制非常重要。①肆眠習(xí)慣、飲俞、衛(wèi)生等對(duì)疾病的影響;需在篩選期和試驗(yàn)期間對(duì)受試者進(jìn)行統(tǒng)一的健康睡眠衛(wèi)生教育，臨床試驗(yàn)期間需對(duì)"咖啡、酒精、尼古丁等神經(jīng)活性物質(zhì)的攝入"進(jìn)行限定;②需關(guān)注不同研究者量表評(píng)估的一致性，在臨床試驗(yàn)實(shí)施前應(yīng)對(duì)所有研究者、受試者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，并應(yīng)通過一致性檢測(cè)，PSG 的操作流程、操作規(guī)范對(duì)結(jié)果的影響較大;需提前制定操作流程并進(jìn)行規(guī)范化培訓(xùn)，確保數(shù)據(jù)的可靠性。3 討論
　　以上觀點(diǎn)是基于個(gè)人對(duì)審評(píng)工作的思考和總結(jié)，不代表藥監(jiān)部門的審評(píng)技術(shù)要求。被失眠困擾的人群越來越多，有研究表明，57% 的中國成人有失眠癥狀，其中10%-15%符合失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為失眠癥的患者中有 30% -60% 失眠癥狀長期存在》-0。中醫(yī)藥治療失眠從整體出發(fā)，既針對(duì)"夜不寐"問題;也可解決"晝不精"癥狀;在用藥安全性方面有一定的優(yōu)勢(shì)，但中藥失眠藥物的臨床研究存在較多的難點(diǎn)∶①失眠癥的評(píng)估量表較多，這些量表制定的出發(fā)點(diǎn)和適用范圍不盡相同，目前尚無既科學(xué)準(zhǔn)確，又能充分考慮到臨床試驗(yàn)實(shí)際的睡眠評(píng)估量表;②失眠癥的客觀測(cè)評(píng)工具對(duì)入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間等的記錄準(zhǔn)確性遠(yuǎn)高于患者回憶和估計(jì)，可作為主觀量表的有效補(bǔ)充，但有時(shí)客觀測(cè)量結(jié)果與患者自評(píng)量表主觀感受存在不一致的情況，給臨床試驗(yàn)結(jié)果的解釋帶來了一定難度;③失眠癥臨床研究過程中影響療效評(píng)價(jià)的因素較多，如何能有效控制臨床試驗(yàn)過程中的偏倚，是臨床試驗(yàn)過得中需要面臨的排戰(zhàn)。存在以上困難的主要原因是目前尚無既客觀又方便的睡眠監(jiān)測(cè)工具。雖然當(dāng)前智能手環(huán)已普遍用于大眾日常睡眠監(jiān)測(cè)，相較于睡眠日志更加客觀、簡易、更易被患者接受和使用，但缺點(diǎn)是會(huì)把長時(shí)間靜止臥床時(shí)間記錄為睡眠時(shí)間，會(huì)對(duì)失眠的評(píng)價(jià)造成一定的誤差，且目前對(duì)智能手環(huán)的判定規(guī)則尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。作為一種大眾接受度較高的睡眠監(jiān)測(cè)可穿戴設(shè)備，智能手環(huán)走向睡眠專業(yè)領(lǐng)域，還需要設(shè)備研發(fā)者和臨床睡眠專家通力合作。希望本文對(duì)有關(guān)問題的梳理及分析能夠?yàn)樵撨m應(yīng)癥新藥研發(fā)提供有益的參考。