新政策環境下管控創新藥物臨床試驗風險提供參考研究分享
發布時間：
2022-05-11
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【摘要】
目的∶通過相關研究，為新政策環境下管控創新藥物臨床前試驗風險提供參考。
方法;運用文獻研究法和專家咨詢法，識別風險管理因素，提出新政策環境下創新藥物臨床試驗風險管控策略。
結果∶從政策法律、臨床試驗機構、試驗方案設計、倫理審查、受試者管理、試驗用藥物、生物樣本管理、數據管理和安全性報告管理九個主要方面提出風險管控策略。
結論;創新藥物臨床試驗風險存在于臨床試驗的每一個環節，需要加強試驗全過程的風險管控，降低風險發生可能性和影響程度。
關鍵詞】新政策環境;創新藥物;臨床試驗;風險管控策略
自 2015年以來，我國先后發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015】44號）、《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字【2017】42號）【21和《中華人民共和國藥品管理法》（2019年修訂）等一系列政策法律文件，創新藥物研發的法律政策體系逐步健全，以"臨床價值"為導向的創新藥物研發環境逐漸形成，同時對臨床試驗、藥品上市的要求和標準也更高、更嚴，迎來了重要的發展機遇和挑戰。臨床試驗是創新藥物研發的重要環節，具有成本高、時間長、風險高等特點。運用風險管理理論，識別創新藥物臨床試驗過程中的風險管理因素，提出針對性的風險管控策略，有利于降低創新藥物臨床試驗風險，提高成功率。
1 創新藥物臨床試驗風險因素識別評估
風險管理是一門新興的管理學科，不僅是管理方法，更是解決實際風險事件的重要手段。ISO31000 風險管理標準中提出，風險管理是指一個組織針對風險所采取的指揮和控制的協調活動。風險管理活動主要是通過加強溝通與咨詢、風險識別、風險評估、風險應對和監測與評審等環節，盡可能降低風險發生的概率及影響程度，保證風險管理順利進行。運用風險管理可以幫助合理分配組織資源、控制進度和監測質量，達到縮短研發時間、提高試驗成功率的目標。
創新藥物臨床試驗是整個藥物研發環節的中間階段，其能否順利開展，直接關系著創新藥物能否順利上市。通常創新藥物臨床試驗可分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期臨床試驗。通過依次進行多期臨床試驗，研究探索人體對于創新藥物的耐受程度以及藥物的治療作用、安全性等，全方位評價創新藥物臨床價值，為創新藥物研發上市提供依據。同時，臨床試驗涉及申辦方、研究者、臨床試驗機構、合同研究組織等多方面，包括試驗方案設計、試驗用藥物管理、生物樣本管理、倫理審查管理、數據采集與管理、原始資料及病例報告表記錄、不良事件和嚴重不良事件處理等多環節，風險種類較多、涉及較廣。通過運用風險識別、評估工具，對已經存在的或潛在的風險進行分析，估算風險的發生概率、影響程度等，從而確定其主要風險因素及其風險等級，為制定風險管控策略提供依據。
2 創新藥物臨床試驗風險管控策略
創新藥物臨床試驗風險存在于臨床試驗的每一個環節，需要加強試驗全過程的風險管控，減少風險發生，降低風險影響程度。根據臨床試驗實施實際情況，結合專家意見，本文從政策法律、臨床試驗機構、試驗方案設計、倫理審查、受試者管理、試驗用藥物、生物樣本管理、數據管理和安全性報告管理九個主要方面提出相應的管控策略。
2.1 政策法律風險管控 2015年以來，我國陸續印發了一系列有關創新藥物臨床試驗的法律政策法規文件，指導和約束著創新藥物臨床試驗過程，對創新藥物臨床試驗研究產生重要而深刻影響。
2.1.1 深入研究和學習運用相關政策法規。在創新藥物臨床試驗過程中，研究者應時刻關注國家有關創新藥物研發的政策、法律法規和規章制度的變化，深度理解其要求并嚴格執行。例如《中華人民共和國藥品管理法》3《藥品注冊管理辦法》71等提出創新藥物研發要以"臨床價值"為導向.注重藥物臨床價值評價.藥品注冊申請人應加強立項依據、試驗方案等的臨床價值審核.將"臨床價值"理念貫穿創新藥物的研發全過程。此外.還應關注國家藥品審評中心發布的相關技術指導原則，為臨床試驗方案設計與實施等提供參考與指導。2.1.2 強化知識產權保護管理。創新藥物研究是技術密集型產業.全程均需要注重知識產權的保護.特別是創新藥物臨床試驗階段.涉及制藥企業、臨床試驗機構、數據統計分析部門和生物樣本處理中心等.參與者眾多.保護難度大。創新藥物研發主體要加強知識產權保護.監督臨床試驗機構、數據統計分析部門、生物樣本處理中心等做好知識產權保護工作.如有需要可簽訂相關保密協議.同時應及時申報相關專利.全方位地保護知識產權不被侵犯。臨床試驗機構、數據統計分析部門、生物樣本處理中心等應嚴格執行標準操作規程，做好各自技術資料的保密工作。
2.2 臨床試驗機構風險管控 臨床試驗機構是創新藥物臨床試驗實施與管理的主要場所.合理的團隊結構、高層次人才比例、管理制度和后勤保障等是實施創新藥物臨床試驗的重要保障。
2.2.1 完善臨床試驗機構的硬件設施。良好的硬件設施是開展創新藥物臨床試驗研究的基礎.應高度重視臨床試驗機構使件設施的建設。特別是對于Ⅰ期試驗研究宰，應配套病房、急救設施、餐廳、衛生間和門簽系統以及醫護人員工作宰，包括檔案宰、藥品儲存宰、配餐室、研究者及其團隊辦公室等建立全過程、動態化的監管體系。同時要對相應儀器設備進行校準、維護. 對醫用耗材、實驗室耗材和急救藥品等的儲備進行檢查，確保臨床試驗順利實施。
2.2.2 制定科學合理的標準操作規程及管理制度。標準操作規程及管理制度應由熟悉臨床試驗工作的相關人員起草，包括試驗用藥品管理、試驗數據管理、文檔管理、質量控制等.保證簡練易懂且具有可操作性。當新的法律法規發布、新技術運用、新設備引進等情況發生時，能及時對規程及管理制度進行修訂.確保其科學性、適應性和可行性。
2.2.3 加強研究團隊的建設。研究者及其團隊是創新藥物臨床試驗的主要實施者.其專業素養及經驗能力直接影響著臨床試驗的質量。臨床試驗機構可采取定期開展講座或分享會來加強研究者及其團隊培訓教育，學習最新的法律法規以及專業知識和技能.提升研究者及其團隊的能力。同時.臨床試驗機構應定期對研究者的培訓情況、項目實施情況等進行考核.督促研究者高效、優質地完成臨床試驗。此外.臨床試驗機構加強對臨床協調員進行教育培訓.提升其臨床研究能力和素養.進而更好地輔助研究者完成臨床試驗.提高試驗的成功率。
2.3 試驗方案設計風險管控策略 創新藥物臨床試驗方案是臨床試驗實施執行的規范與指南。制定操作性強、科學合理的試驗方案對臨床試驗實施非常關鍵，需要申辦方、研究者和合同研究組織公司等共同討論制定。
2.3.1 加強臨床前研究及立項相關資料分析研究。制定合理的試驗方案離不開充分扎實的臨床前研究。研究者、電辦方和合同研究組織等應對臨床前資料是否齊全、可靠進行綜合評估.充分了解藥物作用機制、作用架點等信息，做好臨床前研究資料的分析研防，盡可能降低臨床試驗的潛在風險。此外.在制定臨床試驗方案前.申辦方要對該創新藥物研發項目前景、行業進展、市場趨勢等進行充分調研評估.分析創新藥物的臨床價值、市場價值等，梳理可能出現的問題和潛在風險因素，為臨床試驗方案的制定奠定基礎。
2.3.2 重視起始劑量的選擇。在創新藥物臨床試驗早期研究中.起始劑量的選擇非常重要.如果起始劑量過高.可能會出現嚴重不良反應、嚴重不良事件等情況，直接影響受試者的生命健康與安全，并導致臨床試驗失敗和新藥研發終止;如果起始劑量太低.會造成試驗周期過長.成本太高.影響試驗的實施進度。因此.應高度重視試驗藥物起始劑量的選擇.選擇安全有效的起始劑量，保證試驗的順利實施。
2.3.3 提高相關指標標準的合理性。在受試者入選標準方面.要充分考慮受試者安全性.特別是要排除對試驗干預措施敏感或易受傷害的個體或群體.針對具體的試驗項目調整制定相應指標。在受試者排除和退出標準方面.以受試者發生不良事件的發生率及嚴重程度界定，結合試驗數據對統計結果的影響.設定符合試驗方案和目的的標準。在療效及安全性指標方面，根據藥物適應證、臨床試驗目的等.確定藥物臨床試驗的主要療效指標、次要療效指標等.保證試驗數據科學、合理，能夠評價試驗藥物的療效與安全性。
2.4 倫理審查風險管控策略 倫理審查是保護受試者權益的重要環節.也是創新藥物風險管控的關鍵點。規范倫理審查.提高其工作質量.對提高創新藥物臨床試驗質量和保護受試者權益等具有重要意義。
2.4.1 建立有效的倫理委員會監管機制。倫理委員會是臨床試驗倫理審查的主體.需要制定指導性強、科學合理的倫理審香標準操作規程，加強與申辦方、主要研究者和字驗室負責人等相關方溝通交流，建立從風險收益評估。知情同章，保險與補償和定期跟蹤審香等全過程的監管機制，保證倫理宙查過程規范化。標準化，從而保護受試者的權益。
2.4.2 加強倫理委員會成員的培訓。倫理委員會成員通常由醫學、藥學、法學等專業的人員組成.人員專業背景、經歷均不同.需進一步加強成員的教育培訓.特別是在試驗方案設計、知情同意書內容和受試者來源與招募等方面，強化保護受試者權益與安全的意識不斷提高成員的倫理審查能力.提升臨床試驗倫理審查的科學性、規范性和合理性。
2.43建立區域倫理委員會。借鑒西方發達國家倫理審查的成功經驗.在有條件的地區建立區域倫理委員會.對倫理審查資源進行整合.承擔區域創新藥物或高風險藥物臨床試驗的倫理審查工作.保障受試者安全，進一步提高我國創新藥物臨床試驗的倫理審查能力和興博豆。
2.5 受試者管理風險管控策略 保護受試者安全是創新藥物臨床試驗實施的基本原則。加強受試者管理. 有利于更好地保護受試者權益，也有利于臨床試驗的順利實施。
2.5.1 提高受試者服藥依從性。提高受試者服藥依從性.有利于提高試驗數據的真實性、準確性以及保證試驗順利進行。在制定試驗方案時.應在不影響藥物有效性、安全性評價的前提下.盡量減少給受試者帶來不適的步驟.讓受試者更加舒適地參與試驗。同時.在受試者篩選環節.盡可能選擇依從性較好的受試者，并對其進行充分的宣教.了解試驗意義、藥物本身的作用、受益與風險等內容，確保試驗順利實施。
2.5.2 完善受試者補償機制。一方面.申辦方應和受試者簽訂合理的補償協議，當出現損害事件時，及時協辦助受試者進行治療及提供補償.保護受試者的生命健康安全;另一方面，對干風險承擔能力較弱的申辦方來說.應強制其為受試者購買保險，確保在發生較大損害事件時，受試者能接受及時的救治與相應的賠償。此外，建議相關部門能在全國或區域范圍內設立臨床試驗保險基金.進一步完善我國藥物臨床試驗風險社會保障體系提高藥物研發風險應對能力。
2.6 試驗用藥物風險管控策略 試驗用藥物的質量與穩定性直接影響著試驗結果的可靠性.同時也影響受試者生命健康安全。加強試驗用藥物管理對保護受試者權益、提高試驗結果可靠性、降低試驗潛在風險等其有重要意義。
2.6.1 全面掌握試驗用藥物的基本情況。由于創新藥物未經過臨床使用.藥物的風險極高.需要對藥物本身的特性進行充分分析.如藥物藥理毒理學情況、劑型分型、作用靶點等.全面評估創新藥物的風險類型和程度大小.以做好風險預警與管控計劃。同時.試驗用藥物本身質量也應受到重視.關注試驗用藥物的生產廠家資質、生產車間是否滿足《藥品生產質量管理規范》1…要求和試驗過程中每個批次的試驗用藥品是否有合格的檢驗報告.保證試驗用藥物質量。
2.6.2 加強試驗用藥物保存管理。加強試驗用藥物保存硬軟件設施建設.對于項目多、規模較大的機構.建議建立中心藥房，配備低溫冰箱、溫濕度監控設備等設施設備，保證24小時實時監控，實現不同保存條件的藥物分區管理.保證試驗用藥物在試驗期間和試驗結束后留樣階段的溫濕度條件可控、可溯源。同時.建立健全信息化的臨床試驗藥物管理系統.實現自動或半自動化管理.可減少人工抄寫、核對出現的錯誤.提高管理效率。
2.7 生物樣本管理風險管控策略 創新藥物臨床試驗數模是由生物樣本檢測得來的。加強生物樣本管理，保證樣本檢測過程規范.提高臨床試驗數據的真實性。
2.7.1 強化生物樣本采集管理。在生物樣本采集之前。質量管理人員應仔細確認核對相關儀器設備、材料和試劑等，制定完善生物樣本管理流程，做好生物樣本采集準備。并采取雙人雙核的模式.對生物樣本采集容器的標簽與當前采集點是否一致進行審核，并在采集時高度關注受試者編號與生物樣本采集容器編號是否一致.確保采集不出差錯。同時.應加強護士的相關培訓. 注意采血時間、采血量和采血角度及速度.避免出現采血超窗以及采血量不夠、溶血等情況。
2.7.2 強化生物樣本處理階段管理。加強生物樣本處理人員的相關培訓，能夠規范使用儀器，多次模擬操作流程.避免處理過程中出現操作失誤而導致生物樣本被破壞。同時.設備管理人員應對儀器、設備進行定期檢查.確保其能正常使用.特別是在使用離心機前，需雙人核對機器參數設置是否與方案一致且能否正常運轉。2.7.3 強化生物樣本保存與轉運階段管理。在生物樣本保存時，應嚴格按照試驗方案要求的保存條件進行存放，并做好相關設備檢查維修，配備備用冰箱，保證保存條件符合要求。在轉運階段，應選擇信用評價高的冷鏈公司，準備好生物樣本轉運的發泡塑料箱、溫濕度記錄儀等.并將轉運的全過程詳細記錄.全程監控完成樣本轉運。
2.8 數據管理風險管控策略 創新藥物臨床試驗數據質量是藥品申請上市審評審批的重要依據。建立基于風險的數據管理機制.加強機構內的數據自查核查. 有利于創新藥物的成功上市。
2.8.1 加強數據采集管理。數據采集記錄工作涉及受試者、研究者、臨床協調研究員和申辦方等人員.需要多方共同配合.來保證數據采集的真實性、有效性。依從性好的受試者能夠清楚、全面地回答相關問題及不良反應;經驗豐富的研究者能對試驗數據進行及時分析.發現問題并解決問題;臨床協調研究員能夠分擔研究者電子數據錄入及資料整理的工作.幫助試驗的順利實施;申辦方應全程監督和核查臨床試驗機構的數據質量，保障試驗數據的真實可靠。
2.8.2 建立獨立的數據與安全監察委員會。創新藥物臨床試驗為高風險項目.需要建立獨立的數據與安全監察委員會.對臨床研究過程中的全部數據進行獨立的第三方評估.考核臨床試驗各階段數據的安全性與有效性.對試驗下一步的開展提出建議.確保臨床試驗順利實施。
2.9 安全性報告管理風險管控策略 臨床試驗期間受試者的安全性監測是創新藥物研發過程中的重要部分.高質量的安全性報告有助于保護受試者安全和利益.促進試驗順利實施。
2.9.1 健全安全性數據快速報告響應機制。申辦方應建立健全安全性快速報告響應機制，建立內部安全性報告管理規范.對于臨床試驗期間發生的所有與試驗藥物肯定相關或可疑的非預期且嚴重的不良反應.應按照《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告的標準和程序""向國家藥品審評機構報告。同時.對于其他潛在的嚴重安全性風險信息.如明顯影響藥品風險獲益評估、可能導致藥品用法改變等.也應及時報告。此外. 建立健全臨床試驗安全性數據信息庫.完善相應的可溯源機制.保證數據可查詢.以便及時修正與補充。
2.9.2 加強藥物警戒人才隊伍的建設。目前我國大多數研發企業對臨床試驗期間藥物警戒工作的相關經驗不足，藥物警戒人才隊伍建設仍處于起步階段。一方面.可通過設置藥物警戒工作人員學歷和專業門檻.如專業為臨床醫學、臨床藥學等、學歷為碩十及以上，提高人才隊伍的專業素養。另一方面.定期對藥物警戒工. 作人員進行相關法律法規、指南規范、專業能力提升等方面的培訓.有針對性地提高工作人員的職業素養.并進行相應的考核評估.增強培訓效果。
3 小結
創新藥物臨床試驗過程復雜.風險不斷發生變化，加強風險管控將有助于創新藥物的順利實施。特別是政策法律、臨床試驗機構、試驗方案設計、倫理審查、受試者管理，試驗用藥物。生物樣本管理。數摸管理和它全性報告管理等主要環節.制定動態化的風險管控計劃及應對策略.定期跟蹤檢查.降低風險發生概率和影響程度，提高風險管控效能。
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