結(jié)腸癌PDX模型較好地保持了人源腫瘤組織的特征，CPT-11表現(xiàn)出良好的治療效果且安全性高
發(fā)布時(shí)間：
2022-06-29
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摘 要
在全世界范圍內(nèi)，結(jié)腸癌患者死亡率高居第二，近年來隨著人們生活方式的改變，其發(fā)病率不斷上升。雖然早期結(jié)腸癌使用手術(shù)聯(lián)合化療取得一定的效果，但其治愈率仍非常有限。腫瘤的一個(gè)顯著特征就是具有異質(zhì)性，選擇適合患者的治療藥物對(duì)提高治療效果尤為重要。腫瘤異種移植動(dòng)物模型是臨床前藥物篩選的重要工具。
其中，患者來源的異種移植模型（patient-derived xenograft，PDX）是將患者新鮮腫瘤組織直接移植于免疫缺陷動(dòng)物體內(nèi)建立的腫瘤動(dòng)物模型，因此，較好地維持了原發(fā)瘤的生物學(xué)特性。PDX模型為臨床患者藥物治療效果評(píng)估、發(fā)病機(jī)制研究等提供了可靠的實(shí)驗(yàn)工具，避免了化療藥物的盲目使用，并減少毒性及不良反應(yīng)。目前，關(guān)于結(jié)腸癌 PDX模型單藥篩選的研究報(bào)道較少。
本研究嘗試建立了3例結(jié)腸癌PDX 模型，并對(duì)臨床常用化療藥物的治療效果進(jìn)行評(píng)估，期望為結(jié)腸癌的個(gè)體化治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
目 的
建立結(jié)腸癌人源性腫瘤組織異種移植（patient-derived xenograf.PDX）模型并研究其在化療藥物篩選中的應(yīng)用價(jià)值。
方法
將新鮮的人結(jié)腸癌手術(shù)標(biāo)本移植于BAIB/e裸小鼠皮下建立結(jié)腸癌PDX模型，穩(wěn)定傳至第3代;將 PDX模型腫瘤組織與人腫瘤組織H&E染色，比較其組織形態(tài)特征;免疫組織化學(xué)檢測(cè)腫瘤組織癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）的表達(dá)水平;繪制PDX模型腫瘤生長(zhǎng)曲線;使用PDX模型評(píng)估臨床用藥伊利替康（rinotecan，CPT-11）、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil.5-FU）和奧沙利鉑（Oxaliplatin，OXA）的治療效果及安全性;對(duì)比PDX模型對(duì)照組與治療組血漿CEA表達(dá)水平。
結(jié)果
成功建立3例結(jié)腸癌PDX模型，腫瘤組織基本保持了原發(fā)瘤組織的形態(tài)，其CEA表達(dá)水平與人腫瘤組織基本一致。3例PDX模型均顯示，CPT-11、5-FU、OXA治療具有顯著效果（P<0.05），其中CPT-11組效果最顯著，其次是5-FU和OXA。D34562和D34603模型均顯示OXA對(duì)小鼠體重影響較大，而CPT-11和5-FU相對(duì)安全。CPT-11、5-FU和OXA治療均可降低PDX模型血漿CEA水平（P<0.05），且CPT-11 組CEA水平明顯低于5-FU和OXA組（P<0.05），樣本D34562、D34603的5-FU組血漿CEA水平明顯低于OXA組（P<0.05）。
討論
癌癥是一類由于基因突變而導(dǎo)致的細(xì)胞惡性增殖疾病，每個(gè)患者的腫瘤樣本都具有自身的異質(zhì)性，對(duì)每種藥物的治療反應(yīng)具有較大的差異，特別是一些靶向治療藥物，因此選擇合適的模型做臨床前試驗(yàn)，，是保證患者治療效果的一個(gè)關(guān)鍵因素。與傳統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞系相比，PDX模型較好地保持了原發(fā)腫瘤的特征，包括細(xì)胞的異質(zhì)性和分子生物學(xué)特征等。另外，PDX模型可以擴(kuò)增大量的腫瘤組織，液氮保存后方便以后研究使用。正是因?yàn)檫@些優(yōu)勢(shì)，PDX模型為患者的個(gè)體化治療提供了更可靠的研究工具。
本研究中我們成功地建立了3例結(jié)腸癌 PDX 模型，經(jīng)過傳代后腫瘤組織生長(zhǎng)穩(wěn)定，建模時(shí)間保持在1.5~2個(gè)月之間。CEA是臨床公認(rèn)的廣譜腫瘤標(biāo)志物，包括結(jié)腸癌、肺癌、胃癌等，其表達(dá)水平高低與患者病情嚴(yán)重程度具有較高的正相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示這些腫瘤組織與人腫瘤組織相比較好地保留了原發(fā)腫瘤的組織形態(tài)特征和CEA的表達(dá)。CPT-11、5-FU和OXA均是結(jié)腸癌臨床一線化療藥物，但不同患者對(duì)藥物敏感性不同，選擇合適的藥物對(duì)患者至關(guān)重要。本研究中我們選擇上述三種化療藥物對(duì)PDX模型進(jìn)行治療，研究了不同PDX 模型對(duì)不同化療藥物的反應(yīng)。
結(jié)果顯示CPT-11在3例PDX模型中均顯示出良好的治療效果，5-FU的效果差異較大，而OXA對(duì)小鼠體重的影響較大。若將這些藥物盲目使用，可能部分患者治療效果不佳，甚至?xí)a(chǎn)生很大的毒性及不良反應(yīng)。進(jìn)一步檢測(cè)PDX模型血漿中CEA水平，結(jié)果顯示CCPT-11、5-FU和OXA均體現(xiàn)出良好的治療效果，特別是CPT-11治療后CEA水平明顯低于5-FU組和OXA治療組。在D34562和D34603模型中，5-FU治療組血漿CEA水平明顯低于OXA組，從分子水平反映了不同藥物治療效果的差異。CPT-11在3例結(jié)腸癌PDX模型中均顯示出良好的治療效果且毒性及不良反應(yīng)最小，對(duì)臨床結(jié)腸癌患者化療藥物選擇具有一定的指導(dǎo)意義。PDX模型應(yīng)用干個(gè)體化治療也可進(jìn)行針對(duì)性藥物篩選，以便給患者提供最佳的治療方案，延長(zhǎng)患者生存期，體現(xiàn)個(gè)體化治療的優(yōu)勢(shì)。
綜上所述，我們成功建立了3例結(jié)腸癌PDX模型，該模型較好地保持了人源性腫瘤組織的特征，藥物篩選發(fā)現(xiàn)CPT-11在結(jié)腸癌治療中效果最好且安全性高，為結(jié)腸癌患者的個(gè)體化治療提供了良好的動(dòng)物模型和篩選方案。
結(jié)論
結(jié)腸癌PDX模型較好地保持了人源腫瘤組織的特征，CPT-11表現(xiàn)出良好的治療效果且安全性高。
關(guān)鍵詞
結(jié)腸癌;PDX模型;化療;篩選
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