第三個PARPI上市，腫瘤組合療法競爭進入中盤
發布時間：
2020-05-26
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新聞事件
今天FDA批準了Tesaro的PARP抑制劑niraparib（商品名Zejula）用于卵巢癌的維持療法。這是第三個上市的PARP抑制劑，此前阿斯利康的同類藥物Lynparza和Clovis的Rubraca已經上市用于BRCA變異復發卵巢癌的治療。Zejula是第一個用于維持療法的PARP抑制劑，即用于維持處于應答階段的病人。另外Zejula沒有BRCA變異限制，所以適用人群大于前兩個PARPi。另外據報道今天的批準并非加速批準，而是正式批準。由于Tesaro一直是收購熱門，所以其股票一直走高，今天的消息只令Tesaro上揚6%。
藥源解析
Zejula獲得FDA加速審批、優先審批、突破性藥物多重身份，今天的批準比PDUFA日期提前近3個月，顯示FDA對急需藥物的熱情。Zejula不僅延長15.5個月BRCA變異病人PFS，對BRCA無變異患者也有一定療效（延長5.5個月PFS）。阿斯列康兩周前公布的SOLO-2試驗結果雖然療效略優，但僅限于BRCA變異病人（15-20%病人有這個變異）。雖然Lynparza幾乎肯定會把卵巢癌維持治療這個適應癥列入標簽，但至少目前看Zejula在這個領域占有優勢。
卵巢癌是個相對罕見的癌癥，PARPi真正的爭奪是肺癌、乳腺癌、前列腺癌等大病種。最近Zejula在BRCA變異乳腺癌患者群體療效欠佳，而Lynparza在同一人群則達到一級終點。當然是組合療法將決定最終市場地位。上市藥物的組合療法比未上市藥物開發要容易，所以先有一個上市適應癥可以加快組合療法的開發。BRCA變異本身也可看作組合療法的一個組分，因為這些病人BRCA已經被徹底抑制。但是與免疫療法的組合現在看最有前景。
今天Tesaro宣布將擴大Zejula的臨床研究，尤其是與默沙東PD-1抗體Keytruda的組合療法。PARP的功能是修復DNA損傷，但最近發現這個通路與免疫系統有秘密交流，PARPi可以誘導PD-L1表達。DNA損傷越多腫瘤細胞就與正常細胞差別越大，也就更容易被免疫系統識別。腫瘤變異越多其生存就越依賴對免疫系統的抑制，所以與PD-1藥物聯合用藥有一定理論基礎。其它腫瘤也有數據顯示變異負擔高的腫瘤對PD-1藥物應答更好。
現在腫瘤治療的主要靶點都有幾個專利壽命類似的競爭產品，如PD-1已有四個、CDK4/6已有三個、PARP已有三個產品上市。加上一些尚未上市的藥物，可能的組合療法非常多。所以廠家一定要有比較便宜快速的辦法區分哪些組合更有可能成功，否則招募病人都是很大的問題。對早期數據不可靠性的處理對這些廠家將是一個嚴峻的考試。雖然新藥開發的每一步運氣都很重要，但我覺得這個考試的結果將更多由實力而非運氣決定。
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