誰是真正的疾病：腫瘤還是腫瘤微環境？
發布時間：
2020-05-11
來源：
吉妮歐
作者：
吉妮歐
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自從祁廳長自絕于人民我就琢磨這么一個有志青年、緝毒英雄咋就腐敗了呢？我這點政治覺悟肯定整不明白這個復雜過程，但這令我聯想到腫瘤問題。
自從祁廳長自絕于人民我就琢磨這么一個有志青年、緝毒英雄咋就腐敗了呢？我這點政治覺悟肯定整不明白這個復雜過程，但這令我聯想到腫瘤問題。癌變細胞一直被認為是腫瘤的罪魁禍首，但是一調查才發現是腫瘤細胞建造了腫瘤微環境（TME）還是TME催生了腫瘤這個基本問題現在居然還沒有確定結論。
年輕時的祁廳長如果是個細胞那得算是最健康的細胞，但是風華正茂時即發生癌變，令人深思。關于腫瘤起源現在有幾個說法。最主流的是體細胞變異理論（SMT），SMT認為細胞積累一定數量變異則發生癌變。但是現在尚無實驗證據表明一個變異細胞進入健康組織后會誘發腫瘤。雖然有實驗證明整體基因敲除可以誘發腫瘤但這時整個組織已經由變異細胞組成，不能證明SMT。另一個理論是所謂的組織結構場理論（TOFT），即認為組織環境發生變異在先，而基因變異和腫瘤只是這個變化的結果。
組織結構場類似現在常說的TME我看十分相似。腫瘤并非一幫獨來獨往的連環殺手，而是一個組織嚴密的黑社會。TME里面各種不同功能的細胞和信號因子分工復雜（包括抑制免疫應答），形成一個全新的機體組織。這個江湖也不總是爾虞我詐、相互殘殺，贏者全拿。有時也狼狽為奸、沆瀣一氣、相互利用。有實驗表明只有兩種不同性質的腫瘤細胞同時存在二者才能共同生存，否則會被各個擊破。當然也有細胞和信號分子負責與正常組織物質、能量交流，避免被免疫系統打擊等。
人體開始于一個受精卵，生存期間需要面對各種環境壓力如組織損傷，所以正常組織需要復雜的生物過程形成和維持，而這些過程發生差錯則可能形成TME。70年代就有研究表明有些腫瘤只有在組織受損傷時才能發生，現在大量數據顯示腫瘤要轉移到其它健康組織必須做好充足的準備包括免疫抑制，多數離開原發組織的腫瘤細胞無法在其它組織生存。腫瘤組織內癌細胞的高度功能和基因異質性也指出可能是環境的錯誤造成了正常細胞以不同方式揭竿而起。所以TME至少和變異細胞同樣重要。
如果TME是真正的疾病那么治療上就需要不同的策略。傳統的化療只關注殺死變異細胞，結果并不理想，祁廳長死后漢中的反腐工作并未結束。最近的檢查點抑制劑雖然機理并不是十分清楚，但解除TME免疫抑制是一個公認的重要因素。另一個更早的例子是雙磷酸藥物抑制乳腺癌骨轉移，雖然機理不清楚但可能和調節TME有重要關聯因為雙磷酸藥物本身沒有細胞毒性。
如果能找到TME的主要組分那么一是可以開發影像技術監測TME的形成和分布、或者定義一個TME score，二是可以在腫瘤發生前就安全地用藥物摧毀這些組織。藥物的開發則需要建立新型的動物和細胞模型，現在臨床最有效的抗癌藥物PD-1抗體在動物模型療效甚微，說明改善臨床前評價系統刻不容緩。化療和靶向療法雖然治愈了少數血液腫瘤，但實體瘤依然是威脅人類健康的主要殺手，這一點學術界和制藥工業需要反思。定義、監測、摧毀TME可能是更有效的治療腫瘤策略。
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