環(huán)狀RNA研究的歷史？環(huán)狀RNA主要有哪些類型及主要特征有哪些？這些知識(shí)你知道？

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2021-12-24

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circRNAs（Circular RNAs，環(huán)形RNA分子）是一類不具有5' 末端帽子和3' 末端poly(A)尾巴、并以共價(jià)鍵形成環(huán)形結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子

　　環(huán)狀RNA的定義是什么？
　　circRNAs（Circular RNAs，環(huán)形RNA分子）是一類不具有5' 末端帽子和3' 末端poly(A)尾巴、并以共價(jià)鍵形成環(huán)形結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子。
　　環(huán)狀RNA研究的歷史？
　　1971年。研究者在馬鈴薯紡錘塊莖病的研究中，發(fā)現(xiàn)類病毒（Viroids）能侵染植株并導(dǎo)致死亡。與病毒不同的是，類病毒沒(méi)有蛋白質(zhì)外殼包被，基因組是單鏈、閉合、RNA分子。

　　1979年洛克菲勒大學(xué)的Hsu和Coca-Prados在電子顯微鏡下觀察到的真核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中觀測(cè)到環(huán)狀RNA的存在。
　　1993年在小鼠精子決定基因Sry中發(fā)現(xiàn)環(huán)狀轉(zhuǎn)錄。
　　2006年在果蠅中發(fā)現(xiàn)來(lái)自于Muscleblind的未知環(huán)狀轉(zhuǎn)錄本。
　　2012年，Salzman通過(guò)RNA-Seq方法首次報(bào)道了~80個(gè)環(huán)狀RNA。至此借助于高通量測(cè)序技術(shù)，環(huán)狀RNA(circular RNA)驗(yàn)明正身進(jìn)入科研視界。大量的circRNA分子被相繼發(fā)現(xiàn)，Jeck 等在人類成纖維細(xì)胞中檢測(cè)出了高達(dá) 25000 多種的circRNA；而Memczak等通過(guò)RNA-seq 數(shù)據(jù)結(jié)合人白細(xì)胞數(shù)據(jù)庫(kù)鑒定出 1950種人類circRNA、1903種小鼠circRNA (其中81種與人類circRNA相同) 和724種線蟲circRNA。雖然circRNA大規(guī)模研究時(shí)間不長(zhǎng)，但重量級(jí)文章陸續(xù)在NSC等期刊上發(fā)表，研究熱潮已然升起。
　　環(huán)狀RNA主要有哪些類型？
　　目前發(fā)現(xiàn)的circRNA主要來(lái)源于基因外顯子，但多項(xiàng)研究也表明circRNA的類型比想象的要復(fù)雜，可以來(lái)自基因組上多種基因結(jié)構(gòu)。

　　同一基因位置可以產(chǎn)生不同類型的環(huán)狀RNA
　　環(huán)狀的RNA主要特征有哪些？
　　(1)circRNA由特殊的可變剪切產(chǎn)生，大量存在于真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，但少部分內(nèi)含子來(lái)源的circRNA則存在于核酸內(nèi)，具有一定的組織、時(shí)序和疾病特異性;
　　(2)廣泛存在于人體細(xì)胞中，有時(shí)甚至超過(guò)它們線性異構(gòu)體的10倍之多;
　　(3)與傳統(tǒng)的線型RNA(linear RNA，含5＇和3＇末端)不同，circRNA分子呈封閉環(huán)狀結(jié)構(gòu)，不易被核酸外切酶RNaseR降解，比線性RNA更穩(wěn)定;
　　(4)具有高度保守性，部分具有快速的進(jìn)化性改變;
　　(5)大多數(shù)來(lái)源于外顯子，少部分由內(nèi)含子直接環(huán)化形成;
　　(6)部分circRNA分子含miRNA應(yīng)答元件(miRNAresponse element，MRE)，可充當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(competing endogenousRNA，ceRNA)，與miRNA結(jié)合，在細(xì)胞中起到miRNA海綿的作用，進(jìn)而解除miRNA對(duì)其靶基因的抑制作用，上調(diào)靶基因的表達(dá)水平;
　　(7)可以翻譯成蛋白質(zhì)，但大部分是非編碼RNA。
　　環(huán)狀RNA的形成機(jī)制是什么？
　　circRNA通過(guò)非經(jīng)典剪接方式進(jìn)行反向剪接形成。一種模型認(rèn)為pre-RNA 的轉(zhuǎn)錄過(guò)程中由于RNA發(fā)生了部分折疊，拉近了原本非相鄰的外顯子，從而發(fā)生了外顯子跳躍( exon skipping ) ，使得被跨越的區(qū)域形成了環(huán)形RNA中間體，進(jìn)一步通過(guò)套索剪接形成由外顯子構(gòu)成的環(huán)形RNA分子。另一種模型認(rèn)為，位于內(nèi)含子區(qū)域的反向互補(bǔ)序列導(dǎo)致了內(nèi)含子區(qū)域配對(duì)介導(dǎo)反向剪接從而形成環(huán)形RNA分子。

　　環(huán)狀RNA的生物功能有哪些？
　　A、circRNA順式調(diào)控親本基因的表達(dá)。一方面，circRNA可以與RNA結(jié)合蛋白相互結(jié)合影響親本基因mRNA的表達(dá)。另一方面，環(huán)狀RNA形成過(guò)程中內(nèi)含子間競(jìng)爭(zhēng)性互補(bǔ)配對(duì)可以與線性RNA之間達(dá)成一種平衡，影響mRNA的表達(dá)，甚至蛋白翻譯。
　　環(huán)狀RNA的3類可變環(huán)化模式

　　環(huán)狀RNA調(diào)控親本（parental）基因的3類模式

　　B、環(huán)狀RNA發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA——ceRNA的作用吸附microRNA
　　2013年，兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在nature雜志上發(fā)文報(bào)道，CDR1基因起源的環(huán)狀RNA（ciRS-7）可以結(jié)合吸附miR-7，從而降低miR-7的活性，間接上調(diào)miR-7相關(guān)靶基因的表達(dá)。由于環(huán)狀RNA的穩(wěn)定性，在機(jī)體內(nèi)潛在對(duì)microRNA的吸附能力要強(qiáng)于線性的mRNA和lncRNA。

　　含內(nèi)含子序列的環(huán)狀RNA(ciRNA、EIciRNA)一般常駐細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。一個(gè)典型的案例：來(lái)源于ANKRD52基因第二個(gè)內(nèi)含子區(qū)域的circRNA ci-ankrd52依賴于和該基因共同的RNA序列（橙色部分）來(lái)避免與內(nèi)含子索套脫支。ci-ankrd52主要在細(xì)胞核中積累，并促進(jìn)RNAPol II對(duì)ANKRD52基因的轉(zhuǎn)錄。
　　C、作為疾病的生物標(biāo)注物？
　　環(huán)狀RNA有較強(qiáng)的組織表達(dá)特異性，研究發(fā)現(xiàn)cANRIL 是一個(gè)從INK4A0ARF反義轉(zhuǎn)錄本，cANRIL的表達(dá)可能與INK4/ARF的轉(zhuǎn)錄和心血管硬化疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。另外，研究人員發(fā)現(xiàn)has_circ_002059在胃癌中表達(dá)下調(diào)，是一個(gè)潛在的胃癌診斷的biomarker。黃勝林團(tuán)隊(duì)對(duì)肝癌細(xì)胞外泌體circRNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，circRNA在外泌體中大量富集且于正常細(xì)胞相比差異很大，同時(shí)血清中腫瘤circRNAs的富集程度甚至與腫瘤的大小有關(guān)。表明環(huán)狀RNA是未來(lái)疾病診斷和治療的潛在靶點(diǎn)。