糖尿病的治療可能迎來根本性突破 人胎兒腸道內分泌細胞能表達胰島素
發布時間：
2021-12-30
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《Nature Medicine》:科學家首次發現人類胎兒腸道內分泌細胞可以表達胰島素，糖尿病的治療可能迎來根本性突破。
說到胰島素，大家都很熟悉。胰島素作為人體內唯一具有降血糖作用的激素，其分泌的絕對或相對缺乏是引起糖尿病的重要原因（吉妮歐相關糖尿病模型介紹可以點擊這里參考）。
我們都知道胰島素是由胰腺β細胞合成和分泌的。對于一些胰腺β細胞功能幾乎完全喪失的患者，只能依靠注射外源性胰島素來維持體內穩定的血糖水平。
但畢竟，外源性來源不如自我分泌好。此外，許多患者不能嚴格和定期注射。
能真正保持血糖水平的患者并不多。
胰島移植是胰島功能喪失的患者的另一種選擇，但由于是手術，存在風險，且移植仍不能保證成功，因此選擇胰島移植的患者較少。
因此，科學家們認為，如果人體內的其他細胞在誘導后也能分泌胰島素，難道不是一個完美的解決方案嗎?
最近，以色列魏茨曼科學研究所的Shalev Itzkovitz教授團隊和耶魯大學的Liza Konnikova教授團隊合作，試圖找到新的胰島素分泌細胞。
他們對人胎兒腸細胞進行了單細胞測序，發現胚胎期胎兒腸K/L細胞表達胰島素基因。胎兒出生后，胰島素基因的表達就消失了。
相關工作最近發表在《Nature Medicine》雜志上。
事實上，研究發現人類的胰腺和小腸有一個共同的組織來源。在妊娠5周(GA)的胚胎中，胰腺和小腸由前腸-中腸邊界[2]共同發育。
腸內分泌細胞和胰島內分泌細胞的分泌機制也非常相似[3]。
因此，研究人員認為腸道細胞可能具有分泌胰島素的潛能。
我們已經知道胰島素基因在成熟的腸道細胞中是沒有表達的。
因此，研究人員對妊娠20周左右的4個胎兒腸道樣本和2個新生兒腸道樣本進行了單細胞水平的RNA測序。
測序后將腸道細胞分為11個亞組，其中胎鼠腸道內分泌細胞組中發現胰島素基因(insulin gene, INS)高表達。
然而，腸道內分泌細胞種類繁多。為了研究哪些類型的細胞表達胰島素基因，研究者重新聚集腸道內分泌細胞，發現胰島素基因主要表達在胎兒腸道K/L細胞中。37個腸K/L細胞中有9個表達胰島素基因。
腸K/L細胞包括K細胞和L細胞。在單細胞測序中，這兩種類型的細胞通常聚集成一個亞組。
腸道L細胞可分泌GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)，GLP-1受體的激活可促進胰島素的釋放。
雖然腸道L細胞與胰島素分泌密切相關，但此前尚未發現L細胞能表達胰島素基因。
為了進一步驗證這一現象，研究人員對胎兒和新生兒腸道組織進行了單分子熒光原位雜交(single molecule fluorescence in situ hybridization, smFISH)。
結果表明，14例胎兒組織(INS+細胞)中有4例胰島素mRNA和蛋白高表達，而所有新生兒組織均未見胰島素mRNA和蛋白的表達。
與胰腺β細胞相似，INS+細胞表現出明顯的細胞內極化(胰島素mRNA表達位于細胞頂部，胰島素蛋白表達位于細胞基部)。
雖然在胎兒腸道組織中已觀察到胰島素基因的高表達，但這些細胞在胚胎發育和胰島素合成和分泌中的具體功能尚不清楚。
Itzkovitz和他的同事推測，由于INS+細胞沒有在所有胎兒腸道樣本中被檢測到，它們可能沒有必要的生理功能。
但毫無疑問，這些細胞的發現極大地促進了我們對胰島素的理解。
也許有一天，糖尿病患者體內這些休眠的胰島素生產過程會被喚醒，讓一些糖尿病患者真正得到治愈。
參考文獻：
1.Egozi A, Llivichuzhca-Loja D, McCourt BT, Bahar Halpern K, Farack L, An X, Wang F, Chen K, Konnikova L, Itzkovitz S. Insulin is expressed by enteroendocrine cells during human fetal development. Nat Med. 2021 Dec;27(12):2104-2107. doi: 10.1038/s41591-021-01586-1. Epub 2021 Dec 9. PMID: 34887578.
2.Jennings RE, Berry AA, Strutt JP, Gerrard DT, Hanley NA. Human pancreas development. Development. 2015 Sep 15;142(18):3126-37. doi: 10.1242/dev.120063. PMID: 26395141.
3.Habib AM, Richards P, Cairns LS, Rogers GJ, Bannon CA, Parker HE, Morley TC, Yeo GS, Reimann F, Gribble FM. Overlap of endocrine hormone expression in the mouse intestine revealed by transcriptional profiling and flow cytometry. Endocrinology. 2012 Jul;153(7):3054-65. doi: 10.1210/en.2011-2170. Epub 2012 Jun 8. PMID: 22685263; PMCID: PMC3440453.
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