經濟實惠、健康無公害的FMD無疑是一個聯合治療肝癌好搭檔
發(fā)布時間：
2022-02-14
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這年頭，管住嘴也能治病，也就是飲食干預療法。
而在這飲食干預療法中，模擬禁食飲食（FMD）可是香餑餑！
FMD以低水平碳水化合物和蛋白質、相對較高脂肪為特征，從而限制熱量為標準飲食的50%及以下。近些年，已有不少動物實驗證實(推薦閱讀：動物造模)， FMD能夠延長小鼠壽命，減少和延遲癌癥的發(fā)生、緩解自身免疫性疾病、調節(jié)腸道菌群等[1-4]。
基于此，FMD藥物研發(fā)、FMD與其它藥物的聯合治療等也博得了科學家們的關注，以期為臨床治療提供一種方便又有效的策略。
前不久，一篇發(fā)表在Science Advances期刊上的論文提出，FMD與肝細胞癌（HCC）的靶向藥——索拉非尼，在治療HCC中具有協(xié)同作用。（推薦閱讀：Hep-3B人肝癌細胞、HLE人肝癌細胞、RH-35大鼠肝癌細胞、Li-7人肝癌細胞、FAO大鼠肝癌細胞）
來自奧地利格拉茨大學的Andreas Prokesch和他的同事們發(fā)現， FMD不僅能加強索拉非尼的療效，還能改善索拉非尼的耐藥性問題，而這種協(xié)同作用依賴于抑癌基因p53的正常表達[5]。
肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，是我國第5大常見癌癥，也是第2位腫瘤致死病因。在原發(fā)性肝癌中，HCC占75%-85%，是肝癌的主要形式[6]。
對于不可通過手術切除治療的HCC來說，索拉非尼是一種常用藥。這種抗腫瘤血管生成的靶向藥物能夠將總生存期延長3個月。然而遺憾的是，由于耐藥性的問題難以克服，在臨床上尚未出現索拉非尼單藥治療痊愈的病例[7，8]。
如此看來，索拉非尼在HCC治療上亟需尋找新出路。而經濟實惠、健康無公害的FMD無疑是一個聯合治療好搭檔。
這次，Prokesch和他的同事們就對索拉非尼與FMD的聯合療法進行了考察。
首先，他們選用了一種對索拉非尼具有很強耐藥性的HCC細胞——人肝癌細胞系HepG2，皮下注射給小鼠（NMRI）。并隨機分為4組進行不同治療，分別為安慰劑+隨意飲食組、安慰劑+FMD組、索拉非尼+隨意飲食組、索拉非尼+FMD組。
在用FMD喂養(yǎng)小鼠時，研究者們選擇了5：2斷食方案（每周斷食2天），而不是隔日斷食。他們發(fā)現，雖然兩種FMD方案都會導致小鼠短期內血糖水平以及體重下降，但如果小鼠采用5：2斷食方案喂養(yǎng)，體重從長期來看處于穩(wěn)定狀態(tài)；而采用隔日斷食方案喂養(yǎng)的小鼠，體重呈不可挽救的下降趨勢，長期治療的話，怕是病還沒好鼠鼠就餓沒了。
經過超4周的治療，研究者們發(fā)現，索拉非尼或FMD的單一治療僅顯示出腫瘤減小的趨勢，腫瘤大小未發(fā)生明顯改變。與之相比，當聯合治療時，療效疊加，索拉非尼+FMD組小鼠的腫瘤生長被顯著抑制，且總體重未受影響。
這表明，FMD或能以協(xié)同效應減輕索拉非尼的耐藥性。
Prokesch和他的同事們還將HepG2細胞系進行體外培養(yǎng)，結果顯示，在模擬FMD的培養(yǎng)基中添加索拉非尼4小時后，細胞凋亡信號就已經升高；HepG2細胞的活力隨索拉非尼的劑量提高而降低，細胞毒性、細胞凋亡數量隨劑量提高而增加。這一結果，在患者來源耐藥性HCC類器官的體外培養(yǎng)中也再次得到證實。
總之，索拉非尼與FMD在治療HCC上具有協(xié)同作用，兩者聯合治療能破解HCC細胞對索拉非尼的耐藥性問題，提高療效。
從機制上看，索拉非尼是線粒體呼吸的非典型抑制劑，會導致癌細胞氧化磷酸化（OXPHOS）過程受損，使癌細胞轉為無氧呼吸，通過增強糖酵解來提供能量[9，10]（也就是發(fā)生Warburg效應[11]）。
糖酵解需要消耗大量葡萄糖。Prokesch和他的同事們在HepG2細胞的體外實驗中發(fā)現，索拉非尼治療后的癌細胞活力會隨葡萄糖劑量的增加而逐漸恢復。當培養(yǎng)基中葡萄糖濃度為3mM時，細胞活力還沒啥起色；當葡萄糖添加到5mM時，就有約50%的癌細胞恢復活力。
而在小鼠體內的異種移植實驗中，他們發(fā)現，FMD喂養(yǎng)的小鼠血糖水平顯著降低至約3mM。這說明，憑著FMD就足以將體內血糖降至一定水平，降低HCC細胞在使用索拉非尼后的存活率。
簡單來說就是，索拉非尼堵住HCC細胞有氧呼吸的路，轉型為糖酵解；而FMD又會導致HCC細胞的糖酵解也沒糖可用，從而聯手索拉非尼將HCC細胞逼向絕路。
研究者們進一步研究發(fā)現，FMD不僅能夠降低血糖，還能阻斷AKT/mTOR信號通路，增加HCC細胞對索拉非尼的敏感性。
值得注意的是，p53能夠通過調節(jié)葡萄糖轉運蛋白和促凋亡蛋白的表達，在FMD+索拉非尼的協(xié)同治療中起關鍵作用。
當敲除HepG2 細胞中的p53基因時，FMD與索拉非尼對HepG2 細胞的“合體攻擊”就失效，不會出現顯著的細胞活力降低或是細胞毒性加強。一旦p53重新表達，FMD就又能增加HepG2 細胞對索拉非尼的敏感性了。
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