黃體酮緩釋陰道環臨床前藥代動力學比較研究
發布時間：
2022-04-25
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摘 要
目的;
以雌性去勢巴馬小型豬為實驗動物，通過自制黃體酮陰道環與市售黃體酮陰道緩輕凝膠的藥代動力學對比研究，為處方工藝優化以及自制陰道環體外釋放量的確定提供科學依據。
方法;
在預實驗基礎上，對去勢巴馬小型豬分別通過市售黃體酮凝膠雪諾同和自制黃體酮陰道環給藥后，于不同時間點采血取樣，采用經驗證的 LC-MS/MS 的萬法檢測分材，對比制究，藥動1學特征。結果，陽道環體內外體內 血藥濃海與全外放 情用關性自好自制 陽道環與市售凝膠血藥峰濃度最高值分別為7.054、10.818 ng/ml，自制陰道環體內血藥濃度更為平穩。
結論∶
相較于黃體酮凝膠，自制黃體酮陰道環在體內血藥濃度更穩定，并可減少給藥次數，結合參考文獻報道及初步估算黃體酮陰道環用于輔助生殖的體外釋放量為20～25 mg/d。
關鍵詞
陰道環;黃體酮;藥代動力學
簡介：
黃體功能不全是不孕不育的重要原因，其可導致卵發育和子宮內膜發育不同步以及孕激素下降，從而造成不孕和自然流產。對于黃體支持（LPS），臨床上多采用不同劑型的黃體酮、小劑量人絨毛膜促性腺激素（hCG）等。而黃體酮安全性更高，是目前LPS的首選藥物，目前市售黃體酮主要通過口服、注射、陰道給藥。黃體酮陰道制劑既可以避免口服給藥的首過效應，在子宮局部發揮藥效，有效減少副作用，相比于黃體酮肌內注射劑無創傷、更方便，患者依從性更優。
本課題組將設計出一種以乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）為載體材料的黃體酮儲庫型陰道環用于LPS，但目前對于黃體酮陰道環用于LPS的釋放劑量尚無參考標準，考慮到陰道給藥制劑黃體酮凝膠制劑一雪諾同（Crinone 8%）的臨床應用效果已得到認可，故以雪諾同為參比制劑，對比兩者藥代動力學特點，以期為處方工藝優化以及自制陰道環體外釋放量的初步確定提供科學依據。
討論：
在 LPS中，黃體酮作為內源性物質可以起到保胎和穩定子宮內膜的作用C~-4。黃體酮陰道制劑使用方便，副作用小，藥效好，來自臨床實踐的證據表明，陰道孕酮制劑是輔助生殖技術中LPS的首選方法。但是黃體酮凝膠會導致陰道出血或乳房觸痛，易怒和局部發熱等不良反應Ci0。陰道環相對于陰道凝膠在安全性和有效性方面無差異，同時具有取放自給、無創傷、較少不良反應的優勢。文獻報道，陰道環材料一般采用硅橡膠、EVA 等，目前國外已上市的產品大多采用硅橡膠，如 Proger ing、Annovera等。硅橡膠陰道環制作復雜，且不能回收利用，易造成環境污染。EVA是一類經美國食品和藥物管理局（FDA）批準的生物材料，具有生物相容性好、機械性能好、理化性質穩定等特點，并且已有商品化的以 EVA 為基質的藥物控制釋放體系用于臨床。因此本課題組嘗試以EVA為載體材料，設計出一種黃體酮陰道環用于LPS，本文針對黃體酮陰道環用于輔助生殖的釋放劑量尚無參考的問題進行初步藥代動力學比較研究。
在選擇實驗動物中，有以下幾個方面的考慮∶小型豬逐漸取代狗和靈長類動物被許多國家用作毒理和藥理模型;此外，中國國家食品藥品監督管理局宣布小型豬可以用于新化學品的臨床前藥代動力學研究;小型豬遺傳穩定，抗病能力強，生理學方面與人類有相似之處，這使得巴馬小型豬廣泛應用于醫學研究，包括咽喉部反流研究以及人用藥物評價等;同時考慮到本研究為陰道給藥，而常用的實驗動物如大鼠、家兔等體型太小，無法置入完整的陰道環，影響實驗結果的可靠性，因此選取雌性巴馬小型豬，由于要排除自身體內黃體酮的干擾，本實驗將小型豬去勢后進行實驗。但是由于本研究是第一次以巴馬小型豬為動物模型開展黃體酮陰道環藥代動力學的研究，陰道后穹隆處放置陰道環經驗不足，導致有黃體酮陰道環脫落，但是總體趨勢體內與體外釋放呈現了較好的相關性，因此可以作為調整處方的科學依據。
國內外報道黃體酮陰道環的藥代動力學的相關文獻較少，對于黃體酮陰道環用于輔助生殖的體外釋放量尚無定論。有PCT專利有報道用于治療黃體期缺陷的一體式PGT硅橡膠陰道環，含PGT1.8 g，7d平均體外釋放量約為20.7mg/d，可連續釋放1周00，并對該制劑進行了藥效學研究，結果顯示，17d內陰道環組的平均孕酮水平CAVG為6.02 ng/ml，雪諾同組CAM為14.18ng/ml（90mg，2次/d），而陰道環組活產率高于Crinone凝膠組（60%>25%，n=5），雪諾同組的血漿水平（7.08 ng/ml，按1次折算）與本研究中豬體內的實驗結果非常接近，即CAVG為6.626mg/ml。另一項專利描述了與上述類似的用于輔助生殖的外源性黃體酮硅橡膠陰道環，體外釋放量分別是5，10，15mg/d，在血液循環中濃度為12～15 nmol/L，即3.78～4.73 ng/ml，在進行的臨床研究發現，與肌注100mg黃體酮比較，15mg/d陰道環組的臨床妊娠率（52.9%）遠高于肌注組（38.9%），該制劑黃體酮的血漿水平與本研究中的EVA藥環在豬體內的也是接近的，即CAW為4.892ng/ml00.
由以上文獻結合本次實驗可以初步推斷出，與黃體酮凝膠相比較，本課題組所制備的黃體酮陰道環在體內血藥濃度更穩定，但雪諾同凝膠的平均血藥濃度（Cawa =6.626 ng/ml）高于黃體酮陰道環（C）w=4.892 ng/ml），說明陰道環的黃體酮釋放量還需要進一步優化提高，如要達到與雪諾同相同的血藥濃度，陰道環體外釋放量可能在20~25mg/d。接下來需要結合藥效學進一步驗證。4結論
采用與人結構類似的巴馬小型豬為實驗動物，通過已建立的LC-MS/MS法開展了自制黃體酮陰道環的體內藥代動力學研究，結果顯示體內外相關性良好，體外建立的方法科學可靠。以雪諾同為參比制劑，自制陰道環在體外釋放量為18mg/d，巴馬小型豬體內平均血藥濃度為4.892ng/ml，初步估算黃體酮用于輔助生殖LPS的體外釋放量為20～25 mg/d。本研究對于自制黃體酮陰道環的處方工藝優化及體外釋放劑量確定有重要科學和實踐意義。
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