經(jīng)血管輸注間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床前及臨床研究中的血栓風(fēng)險(xiǎn)
發(fā)布時(shí)間：
2022-04-27
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mMSCs小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells， MSCs）為成體多能干細(xì)胞，來(lái)源于中胚層，具有自我更新和多向分化能力，因其具有特殊的低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)能力，被認(rèn)為在炎性疾病治療和再牛醫(yī)學(xué)方面具有巨大的潛力。已經(jīng)有 800 多個(gè)基干 MSC 治療不同疾病的臨床試驗(yàn)在www.clinicaltrials.gov 注冊(cè)，適應(yīng)癥包括免疫方面疾病如 GVHD、自發(fā)免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)方面疾病如缺血性腦腦卒中和心血管方面疾病如心肌梗塞等。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至到2018年，在研或已完成的 MSCs 臨床前CRO動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)血管輸注的給藥途徑占48%。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，MSCs粒徑較大（直徑平均為18μm，體積為3050 μm?），而經(jīng)過(guò)體外普通的貼壁傳代培養(yǎng)后粒徑明顯變大，體積增大，因此 MSCs 經(jīng)靜脈輸注后進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)后大部分細(xì)胞在肺臟滯留，而經(jīng)動(dòng)脈注射后 MSCs 會(huì)導(dǎo)致微血栓形成，導(dǎo)致血流受阻。如靜脈輸注 MSCs用于治療心肌缺血或腦缺血時(shí)，大約有 80%的 MSCs 被滯留在肺中，僅有1%的 MSCs 可在心臟或腦中檢測(cè)到。在動(dòng)物和人的試驗(yàn)中，均有反復(fù)報(bào)道經(jīng)血管輸注 MSCs 細(xì)胞后會(huì)引起不同程度的肺栓塞和血管栓塞，從而引起動(dòng)物或患者死亡。
近期的研究進(jìn)一步表明，MSCs 經(jīng)血管輸注后引起的栓塞除了與其粒徑大小和細(xì)胞數(shù)量有關(guān)外，還可能與與其粘附特性有關(guān)，而且通過(guò)滅活 MSCs 細(xì)胞表面的血管細(xì)胞粘附分子-1配體后可見(jiàn) MSCs 的肺臟通過(guò)率明顯提高，另外研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)體外連續(xù)貼壁培養(yǎng)的 MSCs 表面的很多粘合蛋白β1、α5和 αVβ3的表達(dá)水平均顯著升高，從而表現(xiàn)出很強(qiáng)的粘附能力。當(dāng)使用功能性阻斷抗體阻斷 MSCs 表面的粘合蛋白 β1、α5 和aVB3 后，通過(guò) OPCR和免疫組化分析結(jié)果顯示，靜脈注射后的 MSCs 在小鼠肺臟中滯留率明顯下降，且在血液循環(huán)中水平升高。提示粘合蛋白的過(guò)表達(dá)和活化是MSCs 肺滯留的一個(gè)重要因素。
另外，近年來(lái)，越來(lái)越多的新型 MSC 產(chǎn)品來(lái)自于骨髓外的其他組織，雖然解決了 MSCs 產(chǎn)品來(lái)源的局限性，并且對(duì)受試者侵襲性更低，如脂肪組織（AT）和圍產(chǎn)期組織（PT）來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞也已進(jìn)入臨床研究，占臨床試驗(yàn)應(yīng)用產(chǎn)品的50%，但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，脂肪組織和圍產(chǎn)期組織來(lái)源的 MSCs表達(dá)較高水平的促凝血組織因子（TF/CD142）和I型膠原蛋白（（COL-1），而TF/CD142和 COL-1分別是外源性和內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的重要的啟動(dòng)劑。當(dāng)大量 TF入血，將會(huì)激活外源性凝血系統(tǒng)，啟動(dòng)凝血過(guò)程，嚴(yán)重情況下可能會(huì)促進(jìn)彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生。如在一項(xiàng)治療 GVHD 的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，兩名患者靜脈輸注臍帶間充質(zhì)于細(xì)胞后，出現(xiàn)前臂的疼痛和腫脹，彩超顯示距離穿刺部位較遠(yuǎn)距離靜脈血栓形成、D-二聚體升高為 8-12 毫克/升）、尿激酶/華法林溶栓治療后得到緩解。
近期的臨床試驗(yàn)已有報(bào)道 MSCs 經(jīng)靜脈輸注患者后出現(xiàn)死亡的案例，因此，臨床前和臨床研究經(jīng)血管輸注MSCs后引起栓塞的機(jī)制有助于優(yōu)化MSCs 體外培養(yǎng)的條件和選擇合適的給藥途徑。尤其是對(duì)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)出現(xiàn)的栓塞風(fēng)險(xiǎn)如何正確有效的轉(zhuǎn)化到臨床上起到重要作用。
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