經血管輸注間充質干細胞在臨床前及臨床研究中的血栓風險

發布時間：

2022-04-27

來源：

專業提供(ATCC,DSMZ,RCB,JCRB細胞庫源細胞、動物實驗、CRO服務、SCI潤色)

作者：

吉妮歐

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臨床前和臨床研究經血管輸注MSCs后引起栓塞的機制有助于優化MSCs 體外培養的條件和選擇合適的給藥途徑。尤其是對臨床前動物試驗出現的栓塞風險如何正確有效的轉化到臨床上起到重要作用

　　mMSCs小鼠骨髓間充質干細胞（Mesenchymal stem cells， MSCs）為成體多能干細胞，來源于中胚層，具有自我更新和多向分化能力，因其具有特殊的低免疫原性和免疫調節能力，被認為在炎性疾病治療和再牛醫學方面具有巨大的潛力。已經有 800 多個基干 MSC 治療不同疾病的臨床試驗在www.clinicaltrials.gov 注冊，適應癥包括免疫方面疾病如 GVHD、自發免疫疾病如類風濕性關節炎、神經方面疾病如缺血性腦腦卒中和心血管方面疾病如心肌梗塞等。
　　據統計，截至到2018年，在研或已完成的 MSCs 臨床前CRO 動物實驗中，通過血管輸注的給藥途徑占48%。據文獻報道，MSCs粒徑較大（直徑平均為18μm，體積為3050 μm?），而經過體外普通的貼壁傳代培養后粒徑明顯變大，體積增大，因此 MSCs 經靜脈輸注后進入系統循環后大部分細胞在肺臟滯留，而經動脈注射后 MSCs 會導致微血栓形成，導致血流受阻。如靜脈輸注 MSCs用于治療心肌缺血或腦缺血時，大約有 80%的 MSCs 被滯留在肺中，僅有1%的 MSCs 可在心臟或腦中檢測到。在動物和人的試驗中，均有反復報道經血管輸注 MSCs 細胞后會引起不同程度的肺栓塞和血管栓塞，從而引起動物或患者死亡。
　　近期的研究進一步表明，MSCs 經血管輸注后引起的栓塞除了與其粒徑大小和細胞數量有關外，還可能與與其粘附特性有關，而且通過滅活 MSCs 細胞表面的血管細胞粘附分子-1配體后可見 MSCs 的肺臟通過率明顯提高，另外研究還發現，經體外連續貼壁培養的 MSCs 表面的很多粘合蛋白β1、α5和 αVβ3的表達水平均顯著升高，從而表現出很強的粘附能力。當使用功能性阻斷抗體阻斷 MSCs 表面的粘合蛋白 β1、α5 和aVB3 后，通過 OPCR和免疫組化分析結果顯示，靜脈注射后的 MSCs 在小鼠肺臟中滯留率明顯下降，且在血液循環中水平升高。提示粘合蛋白的過表達和活化是MSCs 肺滯留的一個重要因素。
　　另外，近年來，越來越多的新型 MSC 產品來自于骨髓外的其他組織，雖然解決了 MSCs 產品來源的局限性，并且對受試者侵襲性更低，如脂肪組織（AT）和圍產期組織（PT）來源的間充質干細胞也已進入臨床研究，占臨床試驗應用產品的50%，但據文獻報道，脂肪組織和圍產期組織來源的 MSCs表達較高水平的促凝血組織因子（TF/CD142）和I型膠原蛋白（（COL-1），而TF/CD142和 COL-1分別是外源性和內源性凝血系統的重要的啟動劑。當大量 TF入血，將會激活外源性凝血系統，啟動凝血過程，嚴重情況下可能會促進彌散性血管內凝血的發生。如在一項治療 GVHD 的臨床試驗中發現，兩名患者靜脈輸注臍帶間充質于細胞后，出現前臂的疼痛和腫脹，彩超顯示距離穿刺部位較遠距離靜脈血栓形成、D-二聚體升高為 8-12 毫克/升）、尿激酶/華法林溶栓治療后得到緩解。
　　近期的臨床試驗已有報道 MSCs 經靜脈輸注患者后出現死亡的案例，因此，臨床前和臨床研究經血管輸注MSCs后引起栓塞的機制有助于優化MSCs 體外培養的條件和選擇合適的給藥途徑。尤其是對臨床前動物試驗出現的栓塞風險如何正確有效的轉化到臨床上起到重要作用。