阿帕替尼通過調節胞外信號調節激酶（ERK）1/2 途徑對乳腺癌小鼠模型抑瘤率及腫瘤細胞凋亡的影響
發布時間：
2022-06-10
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摘 要：
乳腺癌人群呈年輕化趨勢，且發病率逐年升高，已成為女性癌種中第一大惡性腫瘤。早期乳腺癌常采用改良根治術、保乳術等治療方式，中晚期采用以放療、藥物治療為主的綜合治療手段。乳腺癌的發生發展是一個綜合過程，包括自身惡性腫瘤細胞的生長、腫瘤微環境對腫瘤增殖和轉移的影響等，故針對腫瘤細胞的同時需考慮腫瘤微環境，特別是腫瘤血管生成，從而全面清除腫瘤病灶。甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發的一類藥物，可通過抑制腫瘤血管新生而發揮抗腫瘤效果，已被國家藥品監督管理部門批準用于治療晚期胃癌、食管癌。（推薦閱讀：JC小鼠乳腺癌細胞、YMB-1人乳腺癌細胞、M4A4人乳腺癌細胞）
目前，臨床上已開展甲磺酸阿帕替尼治療乳腺癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤的臨床研究，其中2項Ⅱ期臨床試驗結果初步表明阿帕替尼可有效治療晚期乳腺癌，但關于該藥的具體作用機制尚未明確。胞外信號調節激酶（ERK）途徑在腫瘤的侵襲、遷移過程中起著關鍵調節作用，通過促進ERK1/2轉變成磷酸化 ERK1/2（p-ERK1/2），調控并激活ERK，從而活化核因子，促進腫瘤細胞生長、增殖，導致腫瘤的形成和發展。
目前，關于甲磺酸阿帕替尼對乳腺癌細胞中ERK1/2信號通路、細胞凋亡影響的相關報道并不多見。因此，本研究將通過乳腺癌小鼠動物模型探討甲磺酸阿帕替尼的作用機制。
目的∶
研究阿帕替尼通過調節胞外信號調節激酶（ERK）1/2 途徑對乳腺癌小鼠動物模型抑瘤率及腫瘤細胞凋亡的影響。方法∶于裸鼠右側胸壁接種人乳腺癌細胞系 MCF-7 細胞，待造模成功后隨機分為對照組、低劑量組 阿帕替尼 10 mg/（kg·d和高劑量組阿帕替尼 30 mg/（kg'd），每組 12只。1日1次灌胃給藥，連續 21d，繪制三組小鼠腫瘤生長曲線，并比較抑瘤率。于最后1次給藥完成后脫頸處死小鼠，收集腫瘤組織.采用蛋白質印跡法檢測腫瘤組織中 ERK1/2途徑相關蛋白ERK1/2、磷酸化，ERK1/2（p-ERK1/2）表達情況。采用流式細胞儀檢測阿帕替尼對 MCF-7 細胞周期分布以及凋亡的影響。
結果∶
經不同濃度阿帕替尼處理后，MCF-7 細胞的凋亡率、分布于G—G，期比例的差異有統計學意義（P<0.05），其中給予20 umol/L 阿帕替尼細胞的凋亡率以及分布于 G—G，期的比例明顯高于其他低濃度組，差異均有統計學意義（P<0.05）。乳腺癌小鼠給藥第6—21日，高劑量組、低劑量組小鼠的腫瘤體積明顯小于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），其中高劑量組小鼠.的腫瘤體積最小。高劑量組和低劑量組第 22日的平均瘤重分別為（0.343±0.089）和（0.658±0.145）g，均明顯低于對照組 （1.163±0.231）g，差異均有統計學意義（P<0.05）。高劑量組、低劑量組的抑瘤率分別為64.46%、34.07%，存在劑量依賴性。高劑量組、低劑量組小鼠ERK1/2、p-ERK1/2表達水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），其中高劑量組小鼠 ERK1/2、p-ERK1/2表達水平最低。
結論∶
阿帕替尼可有效抑制乳腺細胞癌 ERK1/2信號通路，誘導腫瘤細胞凋亡、增殖.從而抑制乳腺癌小鼠瘤體的生長。
關鍵詞
阿帕替尼;乳腺癌;凋亡;抑瘤率;ERK1/2途徑
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