潰瘍性結(jié)腸炎非臨床藥效學(xué)模型及其在新藥研究中的應(yīng)用建議

發(fā)布時(shí)間：

2022-06-24

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非臨床研究模型比較成熟，對(duì)于小分子和中藥品種，由于沒有明顯種屬特異性，可以采用化學(xué)藥物和細(xì)菌誘導(dǎo)模型，對(duì)于生物制品如單抗，由于存在較強(qiáng)的種屬特異性，可以采用轉(zhuǎn)基因或基因敲除動(dòng)物模型，同時(shí)需考慮種屬選擇性

　　摘要
　　潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種反復(fù)發(fā)作的慢性非特異性炎癥疾病。由于UC病因復(fù)雜，發(fā)病環(huán)節(jié)多，治愈難度大，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后較差且增加患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)而被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治疾病之一。
　　臨床常用的治療方法是藥物治療，氨基水楊酸類和糖皮質(zhì)激素類藥物是UC活動(dòng)期治療的首選藥物，免疫抑制劑通常用于重癥難治性UC 的治療。
　　近年來，UC治療藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)是支持藥物進(jìn)入Ⅱ期探索性臨床試驗(yàn)的重要依據(jù)，而動(dòng)物模型是非臨床藥效學(xué)研究的關(guān)鍵因素。目前UC非臨床研究模型比較成熟，近年來隨著轉(zhuǎn)基因（transgenic，Tg）和基因敲除（knock out，KO）技術(shù)的發(fā)展，可以選擇使用各種UC動(dòng)物模型解決與 UC相關(guān)的特定病理生理問題，并對(duì)特定成分/途徑相關(guān)的候選藥物進(jìn)行非臨床藥效學(xué)評(píng)價(jià)。
　　本文對(duì)目前UC非臨床藥效學(xué)模型種類、潛在的病理生理學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行綜述，并根據(jù)各模型特點(diǎn)對(duì)其在新藥研發(fā)中的應(yīng)用提出一些建議，以期為UC藥物非臨床藥效學(xué)評(píng)價(jià)以及UC治療藥物的研發(fā)提供參考。
　　關(guān)鍵詞∶
　　潰瘍性結(jié)腸炎;藥效學(xué);動(dòng)物模型;非臨床藥效學(xué)評(píng)價(jià);轉(zhuǎn)基因;基因敲除
　　討論：
　　近年來，UC治療藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)作為支持藥物進(jìn)入I 期探索性臨床試驗(yàn)的重要依據(jù)，在IND申報(bào)中具有舉足輕重的作用。
　　在新藥注冊(cè)過程中，申請(qǐng)人作為責(zé)任主體，應(yīng)該重視非臨床藥效學(xué)研究，目前在IND 申報(bào)中申請(qǐng)人存在一個(gè)誤區(qū)，就是重視非臨床安全性研究，忽視非臨床有效性研究，認(rèn)為新藥的有效性可以完全通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。這種觀點(diǎn)是片面的，在患者人群進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中（通常為III）Ⅲ期臨床試驗(yàn)），如果沒有充分的有效性支持，患者沒有足夠的獲益，對(duì)參與臨床試驗(yàn)的受試者具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，也不利于臨床試驗(yàn)資源的優(yōu)化配置。
　　非臨床研究模型比較成熟，對(duì)于小分子和中藥品種，由于沒有明顯種屬特異性，可以采用化學(xué)藥物和細(xì)菌誘導(dǎo)模型，對(duì)于生物制品如單抗，由于存在較強(qiáng)的種屬特異性，可以采用轉(zhuǎn)基因或基因敲除動(dòng)物模型，同時(shí)需考慮種屬選擇性。總之，非臨床藥效學(xué)評(píng)價(jià)的最終目的是為新藥臨床應(yīng)用提供依據(jù)，使得有未被滿足的臨床需求的新藥最快上市，滿足患者的需求。