潰瘍性結腸炎非臨床藥效學模型及其在新藥研究中的應用建議
發布時間：
2022-06-24
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摘 要
潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種反復發作的慢性非特異性炎癥疾病。由于UC病因復雜，發病環節多，治愈難度大，復發率高，預后較差且增加患結腸癌的風險而被世界衛生組織列為現代難治疾病之一。
臨床常用的治療方法是藥物治療，氨基水楊酸類和糖皮質激素類藥物是UC活動期治療的首選藥物，免疫抑制劑通常用于重癥難治性UC 的治療。
近年來，UC治療藥物臨床試驗申請（IND）呈現上升趨勢。非臨床藥效學試驗是支持藥物進入Ⅱ期探索性臨床試驗的重要依據，而動物模型是非臨床藥效學研究的關鍵因素。目前UC非臨床研究模型比較成熟，近年來隨著轉基因（transgenic，Tg）和基因敲除（knock out，KO）技術的發展，可以選擇使用各種UC動物模型解決與 UC相關的特定病理生理問題，并對特定成分/途徑相關的候選藥物進行非臨床藥效學評價。
本文對目前UC非臨床藥效學模型種類、潛在的病理生理學基礎進行綜述，并根據各模型特點對其在新藥研發中的應用提出一些建議，以期為UC藥物非臨床藥效學評價以及UC治療藥物的研發提供參考。
關鍵詞∶
潰瘍性結腸炎;藥效學;動物模型;非臨床藥效學評價;轉基因;基因敲除
討論：
近年來，UC治療藥物臨床試驗申請（IND）呈現上升趨勢。非臨床藥效學試驗作為支持藥物進入I 期探索性臨床試驗的重要依據，在IND申報中具有舉足輕重的作用。
在新藥注冊過程中，申請人作為責任主體，應該重視非臨床藥效學研究，目前在IND 申報中申請人存在一個誤區，就是重視非臨床安全性研究，忽視非臨床有效性研究，認為新藥的有效性可以完全通過臨床試驗驗證。這種觀點是片面的，在患者人群進行的臨床試驗中（通常為III）Ⅲ期臨床試驗），如果沒有充分的有效性支持，患者沒有足夠的獲益，對參與臨床試驗的受試者具有潛在的風險，也不利于臨床試驗資源的優化配置。
非臨床研究模型比較成熟，對于小分子和中藥品種，由于沒有明顯種屬特異性，可以采用化學藥物和細菌誘導模型，對于生物制品如單抗，由于存在較強的種屬特異性，可以采用轉基因或基因敲除動物模型，同時需考慮種屬選擇性。總之，非臨床藥效學評價的最終目的是為新藥臨床應用提供依據，使得有未被滿足的臨床需求的新藥最快上市，滿足患者的需求。
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