結腸癌PDX模型較好地保持了人源腫瘤組織的特征，CPT-11表現出良好的治療效果且安全性高
發布時間：
2022-06-29
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摘 要
在全世界范圍內，結腸癌患者死亡率高居第二，近年來隨著人們生活方式的改變，其發病率不斷上升。雖然早期結腸癌使用手術聯合化療取得一定的效果，但其治愈率仍非常有限。腫瘤的一個顯著特征就是具有異質性，選擇適合患者的治療藥物對提高治療效果尤為重要。腫瘤異種移植動物模型是臨床前藥物篩選的重要工具。
其中，患者來源的異種移植模型（patient-derived xenograft，PDX）是將患者新鮮腫瘤組織直接移植于免疫缺陷動物體內建立的腫瘤動物模型，因此，較好地維持了原發瘤的生物學特性。PDX模型為臨床患者藥物治療效果評估、發病機制研究等提供了可靠的實驗工具，避免了化療藥物的盲目使用，并減少毒性及不良反應。目前，關于結腸癌 PDX模型單藥篩選的研究報道較少。
本研究嘗試建立了3例結腸癌PDX 模型，并對臨床常用化療藥物的治療效果進行評估，期望為結腸癌的個體化治療提供實驗依據。
目 的
建立結腸癌人源性腫瘤組織異種移植（patient-derived xenograf.PDX）模型并研究其在化療藥物篩選中的應用價值。
方法
將新鮮的人結腸癌手術標本移植于BAIB/e裸小鼠皮下建立結腸癌PDX模型，穩定傳至第3代;將 PDX模型腫瘤組織與人腫瘤組織H&E染色，比較其組織形態特征;免疫組織化學檢測腫瘤組織癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）的表達水平;繪制PDX模型腫瘤生長曲線;使用PDX模型評估臨床用藥伊利替康（rinotecan，CPT-11）、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil.5-FU）和奧沙利鉑（Oxaliplatin，OXA）的治療效果及安全性;對比PDX模型對照組與治療組血漿CEA表達水平。
結果
成功建立3例結腸癌PDX模型，腫瘤組織基本保持了原發瘤組織的形態，其CEA表達水平與人腫瘤組織基本一致。3例PDX模型均顯示，CPT-11、5-FU、OXA治療具有顯著效果（P<0.05），其中CPT-11組效果最顯著，其次是5-FU和OXA。D34562和D34603模型均顯示OXA對小鼠體重影響較大，而CPT-11和5-FU相對安全。CPT-11、5-FU和OXA治療均可降低PDX模型血漿CEA水平（P<0.05），且CPT-11 組CEA水平明顯低于5-FU和OXA組（P<0.05），樣本D34562、D34603的5-FU組血漿CEA水平明顯低于OXA組（P<0.05）。
討論
癌癥是一類由于基因突變而導致的細胞惡性增殖疾病，每個患者的腫瘤樣本都具有自身的異質性，對每種藥物的治療反應具有較大的差異，特別是一些靶向治療藥物，因此選擇合適的模型做臨床前試驗，，是保證患者治療效果的一個關鍵因素。與傳統的腫瘤細胞系相比，PDX模型較好地保持了原發腫瘤的特征，包括細胞的異質性和分子生物學特征等。另外，PDX模型可以擴增大量的腫瘤組織，液氮保存后方便以后研究使用。正是因為這些優勢，PDX模型為患者的個體化治療提供了更可靠的研究工具。
本研究中我們成功地建立了3例結腸癌 PDX 模型，經過傳代后腫瘤組織生長穩定，建模時間保持在1.5~2個月之間。CEA是臨床公認的廣譜腫瘤標志物，包括結腸癌、肺癌、胃癌等，其表達水平高低與患者病情嚴重程度具有較高的正相關性。本研究結果顯示這些腫瘤組織與人腫瘤組織相比較好地保留了原發腫瘤的組織形態特征和CEA的表達。CPT-11、5-FU和OXA均是結腸癌臨床一線化療藥物，但不同患者對藥物敏感性不同，選擇合適的藥物對患者至關重要。本研究中我們選擇上述三種化療藥物對PDX模型進行治療，研究了不同PDX 模型對不同化療藥物的反應。
結果顯示CPT-11在3例PDX模型中均顯示出良好的治療效果，5-FU的效果差異較大，而OXA對小鼠體重的影響較大。若將這些藥物盲目使用，可能部分患者治療效果不佳，甚至會產生很大的毒性及不良反應。進一步檢測PDX模型血漿中CEA水平，結果顯示CCPT-11、5-FU和OXA均體現出良好的治療效果，特別是CPT-11治療后CEA水平明顯低于5-FU組和OXA治療組。在D34562和D34603模型中，5-FU治療組血漿CEA水平明顯低于OXA組，從分子水平反映了不同藥物治療效果的差異。CPT-11在3例結腸癌PDX模型中均顯示出良好的治療效果且毒性及不良反應最小，對臨床結腸癌患者化療藥物選擇具有一定的指導意義。PDX模型應用干個體化治療也可進行針對性藥物篩選，以便給患者提供最佳的治療方案，延長患者生存期，體現個體化治療的優勢。
綜上所述，我們成功建立了3例結腸癌PDX模型，該模型較好地保持了人源性腫瘤組織的特征，藥物篩選發現CPT-11在結腸癌治療中效果最好且安全性高，為結腸癌患者的個體化治療提供了良好的動物模型和篩選方案。
結論
結腸癌PDX模型較好地保持了人源腫瘤組織的特征，CPT-11表現出良好的治療效果且安全性高。
關鍵詞
結腸癌;PDX模型;化療;篩選
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