整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和小鼠模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究三七皂苷藥效評(píng)價(jià) R1抗抑郁的作用與分子機(jī)制

發(fā)布時(shí)間：

2022-07-05

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利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法預(yù)測(cè)了 NGR1治療抑郁癥的潛在靶點(diǎn)與作用機(jī)制，同時(shí)采用分子對(duì)接方法，根據(jù)蛋白質(zhì)與小分子的形狀匹配和能量匹配原理，計(jì)算結(jié)合親和力，驗(yàn)證小分子化合物的作用靳占∶并通過(guò)側(cè)腦室注射 IpS 添導(dǎo)的抑郁樣小鼠模型進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)，研究 NGR;的抗抑郁活性，以期為 NGR1新藥的開(kāi)發(fā)以及相關(guān)疾病的治療奠定相應(yīng)的研究基礎(chǔ)

　　摘要
　　該研究擬通過(guò)整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究三七皂苷 R;（notoginsenoside R1，NGR1）治療抑郁癥的作用與分子機(jī)制，為進(jìn)一步深入研究 NGR1治療抑郁癥的分子機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)與理論指導(dǎo)。該研究通過(guò) PharmMapper、SwissTargetPrediction、GeneCards 等在線(xiàn)分析平臺(tái)預(yù)測(cè)三七皂苷R1與抑郁癥相關(guān)靶點(diǎn) ，獲得 NGR治療抑郁的潛在靶點(diǎn);基于 DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行 GO 功能注釋和 KEGG 富集分析，篩選藥物作用于疾病的可能機(jī)制;并利用 Cytoscape 3.9.0 軟件構(gòu)建蛋白-蛋白互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖，對(duì)其進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析，獲得核心靶點(diǎn)。通過(guò)分子對(duì)接檢驗(yàn) NGR;與核心靶點(diǎn)的結(jié)合活性。另外，采用側(cè)腦室注射脂多糖（LPS）的方法制備抑郁小鼠動(dòng)物模型 ，給予 NGR;進(jìn)行干預(yù) ，通過(guò)行為學(xué)測(cè)試及 RT-qPCR 檢測(cè) NGR1抗抑郁作用。
　　結(jié)果
　　顯示，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析可預(yù)測(cè) 56 個(gè) NGR;與抑郁癥共同靶點(diǎn) ，GO 富集分析結(jié)果主要涉及 G 蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路、RNA 聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)通路、基因表達(dá)，凋亡，細(xì)胞增殖、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等 13個(gè)相關(guān)生物過(guò)程;KEGG 富集分析得到神經(jīng)活性配體-受體相互作用信號(hào)通路、脂質(zhì)和動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)通路、cAMP信號(hào)通路、PI3K-AKT 信號(hào)通路等 10 條潛在作用通路。
　　網(wǎng)絡(luò)分析預(yù)測(cè)核心靶點(diǎn)包括CASP3、VEGFA、IGF1、STAT3、MAPK1、PPARG、MTOR、MAPK14、NR3C1、AR 等，分子對(duì)接結(jié)果表明 NGR1與這些靶點(diǎn)蛋白均具有較好的結(jié)合活性。
　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明 NGR1 可有效改善抑郁小鼠動(dòng)物模型的疾病行為，并能顯著抑制腦部神經(jīng)炎癥指標(biāo)（Iba-1、TNF-a、IL-1β、IL-6）的 mRNA 表達(dá) ，緩解神經(jīng)炎癥反應(yīng) ，同時(shí)也可調(diào)控脂質(zhì)和動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)通路中的相關(guān)靶點(diǎn)（CASP3、STAT3、MAPK1、MAPK14）的 mRNA 表達(dá)水平，說(shuō)明三七皂苷 R1 抗抑郁的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)脂質(zhì)和動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)通路相關(guān)。
　　綜上，該研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)了三七皂苷的核心靶點(diǎn)和通路并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了相關(guān)的驗(yàn)證，為深入探討三七皂苷 R;治療抑郁的作用機(jī)制提供依據(jù)。
　　關(guān)鍵詞
　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床前藥物評(píng)價(jià)，小鼠模型，動(dòng)物模型，三七皂苷R，抑郁癥，神經(jīng)炎癥，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，分子對(duì)接，細(xì)胞凋亡
　　簡(jiǎn)介
　　抑郁癥（depression）是一種情緒障礙性疾病，臨床表現(xiàn)多樣。據(jù)報(bào)道，抑郁癥是導(dǎo)致殘疾的三大原因之一，具有較高的致殘率與致死率。目前臨床抗抑郁藥物僅對(duì) 30%～ 40%的患者有效，并存在明顯不良反應(yīng)21，因此抗抑郁新藥的研發(fā)十分必要。中醫(yī)認(rèn)為，郁證的病位主要在肝，氣血郁滯是其發(fā)病的主要病機(jī)，從而導(dǎo)致臟腑陰陽(yáng)各有偏損，這就形成了復(fù)雜的病機(jī)變化。
　　三七 Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen 作為傳統(tǒng)中藥，歸肝、胃經(jīng)，具有散瘀、活血、定痛的功效，現(xiàn)代研究表明三七提取物的主要藥理功效有改善血液循環(huán)、抗血栓、抗凋亡、抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、抗抑郁等。三七皂苷R1（notoginsenoside R;NGR1）是從三七中分離出來(lái)的一種主要成分，具有抗炎、抗氧化和抗凋亡等特性，在腦神經(jīng)保護(hù)中也起著重要作用。NGR也可通過(guò)激活 PI3K-AKT-NF-xB 通路改善慢性不可預(yù)測(cè)的輕度應(yīng)激（CUMS）誘導(dǎo)的大鼠的抑郁行為，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用; 而越來(lái)越多的臨床數(shù)據(jù)表明，神經(jīng)炎癥與抑郁癥密切相關(guān)，特別是與難治性抑郁癥相關(guān)，但 NGR;治療神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的抑郁疾病的藥效與作用機(jī)制尚待研究。
　　近年來(lái)，通過(guò)側(cè)腦室注射脂多糖（LPS）誘導(dǎo)腦部炎癥，建立神經(jīng)炎癥條件下的抑郁癥動(dòng)物模型，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于抑郁癥研究。另外，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于中藥活性成分和作用機(jī)制的預(yù)測(cè)中，為中藥新藥的研發(fā)提供了有力的幫助。
　　因此，本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法預(yù)測(cè)了 NGR1治療抑郁癥的潛在靶點(diǎn)與作用機(jī)制，同時(shí)采用分子對(duì)接方法，根據(jù)蛋白質(zhì)與小分子的形狀匹配和能量匹配原理，計(jì)算結(jié)合親和力，驗(yàn)證小分子化合物的作用靳占∶并通過(guò)側(cè)腦室注射 IpS 添導(dǎo)的抑郁樣小鼠模型進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)，研究 NGR;的抗抑郁活性，以期為 NGR1新藥的開(kāi)發(fā)以及相關(guān)疾病的治療奠定相應(yīng)的研究基礎(chǔ)。