整合網絡藥理學和小鼠模型動物實驗研究三七皂苷藥效評價 R1抗抑郁的作用與分子機制
發布時間：
2022-07-05
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摘要
該研究擬通過整合網絡藥理學和動物實驗研究三七皂苷 R;（notoginsenoside R1，NGR1）治療抑郁癥的作用與分子機制，為進一步深入研究 NGR1治療抑郁癥的分子機制提供實驗依據與理論指導。該研究通過 PharmMapper、SwissTargetPrediction、GeneCards 等在線分析平臺預測三七皂苷R1與抑郁癥相關靶點 ，獲得 NGR治療抑郁的潛在靶點;基于 DAVID數據庫進行 GO 功能注釋和 KEGG 富集分析，篩選藥物作用于疾病的可能機制;并利用 Cytoscape 3.9.0 軟件構建蛋白-蛋白互作（PPI）網絡圖 ，對其進行拓撲學分析，獲得核心靶點。通過分子對接檢驗 NGR;與核心靶點的結合活性。另外，采用側腦室注射脂多糖（LPS）的方法制備抑郁小鼠動物模型 ，給予 NGR;進行干預 ，通過行為學測試及 RT-qPCR 檢測 NGR1抗抑郁作用。
結果
顯示，網絡藥理學分析可預測 56 個 NGR;與抑郁癥共同靶點 ，GO 富集分析結果主要涉及 G 蛋白偶聯受體信號通路、RNA 聚合酶Ⅱ啟動子轉錄的正調控、細胞因子介導的信號通路、基因表達，凋亡，細胞增殖、信號轉導等 13個相關生物過程;KEGG 富集分析得到神經活性配體-受體相互作用信號通路、脂質和動脈粥樣硬化信號通路、cAMP信號通路、PI3K-AKT 信號通路等 10 條潛在作用通路。
網絡分析預測核心靶點包括CASP3、VEGFA、IGF1、STAT3、MAPK1、PPARG、MTOR、MAPK14、NR3C1、AR 等，分子對接結果表明 NGR1與這些靶點蛋白均具有較好的結合活性。
動物實驗表明 NGR1 可有效改善抑郁小鼠動物模型的疾病行為 ，并能顯著抑制腦部神經炎癥指標（Iba-1、TNF-a、IL-1β、IL-6）的 mRNA 表達 ，緩解神經炎癥反應 ，同時也可調控脂質和動脈粥樣硬化信號通路中的相關靶點（CASP3、STAT3、MAPK1、MAPK14）的 mRNA 表達水平，說明三七皂苷 R1 抗抑郁的作用機制可能與調節脂質和動脈粥樣硬化信號通路相關。
綜上 ，該研究運用網絡藥理學預測了三七皂苷的核心靶點和通路并通過動物實驗進行了相關的驗證 ，為深入探討三七皂苷 R;治療抑郁的作用機制提供依據。
關鍵詞
動物實驗，臨床前藥物評價，小鼠模型，動物模型，三七皂苷R，抑郁癥，神經炎癥，網絡藥理學，分子對接，細胞凋亡
簡介
抑郁癥（depression）是一種情緒障礙性疾病，臨床表現多樣。據報道，抑郁癥是導致殘疾的三大原因之一，具有較高的致殘率與致死率。目前臨床抗抑郁藥物僅對 30%～ 40%的患者有效，并存在明顯不良反應21，因此抗抑郁新藥的研發十分必要。中醫認為，郁證的病位主要在肝，氣血郁滯是其發病的主要病機，從而導致臟腑陰陽各有偏損，這就形成了復雜的病機變化。
三七 Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen 作為傳統中藥，歸肝、胃經，具有散瘀、活血、定痛的功效，現代研究表明三七提取物的主要藥理功效有改善血液循環、抗血栓、抗凋亡、抗氧化、抗炎、神經保護、抗抑郁等。三七皂苷R1（notoginsenoside R;NGR1）是從三七中分離出來的一種主要成分，具有抗炎、抗氧化和抗凋亡等特性，在腦神經保護中也起著重要作用。NGR也可通過激活 PI3K-AKT-NF-xB 通路改善慢性不可預測的輕度應激（CUMS）誘導的大鼠的抑郁行為，發揮神經保護的作用; 而越來越多的臨床數據表明，神經炎癥與抑郁癥密切相關，特別是與難治性抑郁癥相關，但 NGR;治療神經炎癥誘導的抑郁疾病的藥效與作用機制尚待研究。
近年來， 通過側腦室注射脂多糖（LPS）誘導腦部炎癥， 建 立神經炎癥條件下的抑郁癥動物模型，已經被廣泛應用于抑郁癥研究。另外，網絡藥理學已經被廣泛應用于中藥活性成分和作用機制的預測中，為中藥新藥的研發提供了有力的幫助。
因此，本研究利用網絡藥理學研究方法預測了 NGR1治療抑郁癥的潛在靶點與作用機制，同時采用分子對接方法，根據蛋白質與小分子的形狀匹配和能量匹配原理， 計算結合親和力，驗證小分子化合物的作用靳占∶并通過側腦室注射 IpS 添導的抑郁樣小鼠模型進行藥效學評價，研究 NGR;的抗抑郁活性，以期為 NGR1新藥的開發以及相關疾病的治療奠定相應的研究基礎。
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